1.4. ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ ПРИ КОМБИНИРОВАНИИ

В клинической практике для всестороннего воздействия на патологический процесс лекарственные вещества, как правило, назначаются в различных сочетаниях. Одновременное применение нескольких лекарств может вызвать эффект, отличающийся по силе. длительности и даже по характеру действия от наблюдаемого при их раздельном использовании. Такое явление называется взаимодействием лекарств. Различают физико-химическое, химическое, фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие.

Примером физико-химического взаимодействия может служить способность активированного угля (крахмала, белой глины и др.) адсорбировать на своей поверхности различные вещества и токсины, уменьшая их всасывание. Это свойство активированного угля используется при лечении отравлений обусловленных попаданием в организм токсического вещества через желудочно-кишечный тракт.

В результате химической реакции между лекарствами исчезают "реагенты" и появляются новые вещества, с другой, естественно, биологической активностью. Например, при взаимодействии тетрациклинов с препаратами кальция могут образовываться нерастворимые комплексы, которые плохо всасываются из кишечника, и резорбтивное действие как тетрациклинов, так и кальция не проявляется. Препараты, имеющие щелочную реакцию, нейтрализуются в кислой среде, теряя при этом терапевтическую активность. Так, раствор кофеин-бензоата натрия, имеющий щелочную реакцию, нельзя вводить с раствором новокаина гидрохлорида, имеющим кислую реакцию.

Фармакокинетическое взаимодействие лекарств возможно на путях введения и выведения, в процессе распределения и биотрансформации. Всасывание могут изменить препараты, влияющие на рН желудочно-кишечного тракта, его моторику и мембранные транспортные системы. Например, применение антацидов снижает всасывание, а соответственно и действие слабых кислот (кислоты ацетилсалициловой, сульфаниламидов). Дифенин, блокирующий транспортные системы кишечника, тормозит всасывание фолиевой кислоты. Если лекарства медленно всасываются из желудочно-кишечного тракта, то применение препаратов, ускоряющих перистальтику, уменьшает, а замедляющих - увеличивает их резорбцию и концентрацию в крови.

После всасывания лекарства могут связываться с белками плазмы крови. Если одновременно вводят несколько препаратов, то они могут конкурировать друг с другом за места связывания с белком, в результате концентрация в крови свободной (активной) фракции одного из препаратов повышается, возрастает и его эффект. Например, при совместном применении кислоты ацетилсалициловой и антикоагулянтов непрямого действия концентрация свободной фракции последних увеличивается, и свертывание крови подавляется ниже допустимого предела.

При сочетанном применении лекарств может меняться их метаболизм. Например, фенобарбитал, рифампицин повышают активность микросомальных ферментов печени, что ускоряет метаболизм применяемых вместе с ними препаратов. Этиловый спирт при алкоголизме, напротив, снижает активность микросомальных ферментов печени, что может значительно усилить действие и токсичность препаратов.

Лекарственные средства могут взаимодействовать и на путях выведения. Это зачастую связано с изменением рН мочи. Так, при совместном использовании со средствами, снижающими рН мочи, сульфаниламиды выпадают в осадок, образуя камни в почках. Наоборот, повышая рН, можно уменьшить возможность повреждения почечных канальцев.

Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных препаратов обусловлено их влиянием на определенные рецепторы, что ка правило изменяет эффект при комбинировании. Если в основе фармакодинамического взаимодействия лекарств лежит их влияние на один и тот же рецептор, то говорят о прямом взаимодействии, во всех остальных случаях - о косвенном.

При сочетанном применении лекарств может наблюдаться синергизм, то есть превышение при комбинировании лекарств эффекта, вызываемого каждым из них в отдельности. Это позволяет уменьшить дозы комбинируемых препаратов и их токсичность. Синергизм может проявляться в виде суммирования или потенцирования. При совместном применении лекарств, действующих на один и тот же рецептор, конечный эффект может быть равен сумме эффектов отдельно применяемых препаратов (суммационный или аддитивный синергизм). Например, при головной и зубной боли нередко используются лекарства, содержащие несколько болеутоляющих препаратов (анальгин, амидопирин, кислота ацетилсалициловая, парацетамол и т.д.).

При сочетании препаратов, действующих на разные рецепторы, может наблюдаться потенцирование - усиление действия одного препарата другим. Например, использование средств, успокаивающих центральную нервную систему (нейролептиков, транквилизаторов) позволяет значительно снизить дозу общих анестетиков при проведении наркоза.

При сочетанном использовании лекарств может наблюдаться антагонизм - действие одного из них (или всех) уменьшается или полностью устраняется. Такой вид взаимодействия широко используется для лечения отравлений лекарственными препаратами или для коррекции их побочного действия. Антагонизм может быть полным или частичным, односторонним или двусторонним.

При прямом антагонизме лекарственные препараты оказывают противоположное действие на одни и те же рецепторы, снимая действие друг друга. Например, при отравлении адреномиметиками применяют адреноблокаторы. При лечении отравлений препаратами, не имеющими прямых антагонистов или, если последние не дают достаточно сильного эффекта, можно использовать явление косвенного антагонизма. Например, острая сердечная недостаточность, развивающаяся при отравлении антихолинэстеразными средствами из-за стабилизации эндогенного ацетилхолина, снимается внутривенным введением норадреналина.

При сочетанном применении лекарств одни их эффекты могут усиливаться, другие - ослабляться. Такой вид взаимодействия называется синерго-антагонизмом. Например, на фоне М- холиноблокаторов снимается действие антихолинэстеразных средств на М-холинорецепторы, а действие на Н-холинорецепторы - усиливается.