Справочник лекарств РЛС

Пропафенон (Propafenone)

  • Латинское название вещества Пропафенон
  • Характеристика вещества Пропафенон
  • Фармакология
  • Применение вещества Пропафенон
  • Противопоказания
  • Ограничения к применению
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия вещества Пропафенон
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Пути введения
  • Меры предосторожности вещества Пропафенон
  • Взаимодействия с другими действующими веществами
  • Торговые названия
  • Пропафенон

    Русское название

    Пропафенон

    Латинское название вещества Пропафенон

    Propaphenonum (род. Propaphenoni)

    Химическое название

    1-[2-[2-Гидрокси-3-(пропиламино)пропокси]фенил]-3-фенил-1-пропанон (и в виде гидрохлорида)

    Брутто-формула

    C21H27NO3

    Код CAS

    54063-53-5

    Характеристика вещества Пропафенон

    Рацемическая смесь, состоящая из R-пропафенона и S-пропафенона.

    Пропафенона гидрохлорид — бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок с горьким вкусом, труднорастворимый в воде, хлороформе и этаноле. Молекулярная масса 377,92.

    Фармакология

    Фармакологическое действие - антиаритмическое.

    Фармакодинамика

    Обладает мембраностабилизирующими свойствами, свойствами блокатора натриевых каналов (класс IC) и слабо выраженной β-адреноблокирующей активностью (класс II).

    Антиаритмический эффект основывается на местноанестезирующем и прямом мембраностабилизирующем действии на кардиомиоциты, а также на блокаде β-адренорецепторов и кальциевых каналов.

    Пропафенон, блокируя быстрые натриевые каналы, вызывает дозозависимое снижение скорости деполяризации и угнетает фазу 0 потенциала действия и его амплитуду в волокнах Пуркинье и сократительных волокнах желудочков, угнетает автоматизм. Замедляет проведение импульса по волокнам Пуркинье. Удлиняет время проведения по синоатриальному (SA) узлу и предсердиям. При применении пропафенона может происходить удлинение интервала PQ и расширение комплекса QRS, а также удлинение интервалов AH и HV. Не наблюдается каких-либо значительных изменений интервала QT. Электрофизиологические эффекты более выражены в ишемизированном, чем в нормальном миокарде. Пропафенон уменьшает скорость увеличения потенциала действия, вследствие чего снижается скорость проведения импульса (отрицательный дромотропный эффект). Рефрактерный период в предсердиях, AV узле и желудочках удлиняется. Пропафенон также удлиняет рефрактерный период в дополнительных проводящих путях у пациентов с WPW-синдромом.

    Фармакокинетика

    Всасывание. При приеме внутрь абсорбция — более 95%, системная биодоступност — 5–50%. Прием с пищей увеличивает биодоступность у пациентов с интенсивным метаболизмом. Пропафенон проявляет дозозависимую биодоступность, которая повышается нелинейно с увеличением дозы: возрастает с 5 до 12% при увеличении разовой дозы с 150 до 300 мг, а при дозе 450 мг — до 40–50%.

    Тmax после приема внутрь составляет 1–3,5 ч, Cmax варьирует от 500 до 1500 мкг/л. Css в плазме крови достигается через 3–4 дня после начала терапии. Проницаемость через ГЭБ и ГПБ низкая. Концентрация пропафенона в пупочном канатике составляет 30% от концентрации в крови матери.

    При в/в введении Cmax пропафенона в плазме крови достигается в течение первой минуты.

    Распределение. Vd — 3–4 л/кг. Связь с белками плазмы крови и внутренних органов (печень, легкие и др.) — 85–97%.

    Метаболизм. Пропафенон подвергается значительной и насыщаемой пресистемной биотрансформации с помощью изофермента CYP2D6 (эффект первого прохождения через печень), что приводит к абсолютной биодоступности, зависимой от дозы и лекарственной формы.

    Существует две модели генетически детерминированного метаболизма пропафенона. Более чем у 90% пациентов пропафенон быстро и значительно метаболизируется, Т1/2 составляет от 2,8 до 11 ч. Описаны 11 метаболитов пропафенона, из них два — фармакологически активны: 5-гидроксипропафенон образуется с помощью изофермента CYP2D6, и N-депропилпропафенон (норпропафенон) — с помощью изоферментов CYP3A4 и CYP1A2. Менее чем у 10% пациентов пропафенон метаболизируется медленнее, поскольку 5-гидроксипропафенон не образуется или образуется в незначительном количестве. При этом типе метаболизма Т1/2 составляет около 17 ч.

    При экстенсивном метаболизме с циклом насыщаемого гидроксилирования с помощью изофермента CYP2D6 фармакокинетика пропафенона нелинейная, а при медленном метаболизме — линейная.

    Поскольку равновесное состояние фармакокинетических параметров достигается через 3–4 дня после приема внутрь у всех пациентов, то режим дозирования одинаков для всех пациентов независимо от скорости метаболизма. Фармакокинетика имеет значительную индивидуальную вариабельность, что обусловлено, главным образом, эффектом первого прохождения через печень, а также ее нелинейностью при экстенсивном метаболизме. Вариабельность концентрации пропафенона в крови требует осторожного титрования дозы и наблюдения за пациентами, включая ЭКГ-контроль.

    Выведение. Пропафенон выводится почками — 38% в виде метаболитов (менее 1% в неизмененном виде), через кишечник с желчью — 53% (в виде глюкуронидов и сульфатов метаболитов и активнго вещества). При печеночной недостаточности выведение снижается.

    Применение вещества Пропафенон

    Для приема внутрь: желудочковые аритмии; пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий; пароксизмальная тахикардия по типу re-entry с вовлечением АV узла или дополнительных путей проведения.

    Для в/в введения: Купирование пароксизмов фибрилляции предсердий, трепетания предсердий, наджелудочковых тахикардий (в т.ч. при WPW-синдроме), желудочковых тахикардий (при сохраненной сократительной функции левого желудочка).

    Противопоказания

    Повышенная чувствительность к пропафенону; синдром слабости синусового узла; тяжелая брадикардия и артериальная гипотензия; нарушения внутрипредсердной проводимости; AV-блокада II и III степени; блокада ножек пучка Гиса или дистальная блокада (у пациентов без электрокардиостимулятора); выраженные нарушения водно-электролитного баланса (например нарушения метаболизма калия); тяжелые формы ХСН (в стадии декомпенсации), неконтролируемая ХСН; тяжелые формы ХОБЛ; одновременное применение ритонавира в дозе 800–1200 мг/сут; миастения гравис; выраженные органические изменения миокарда, такие как рефрактерная ХСН с фракцией выброса левого желудочка <35% и кардиогенный шок, за исключением аритмического шока; синдром Бругада; инфаркт миокарда, перенесенный в течение последних 3 мес; острый коронарный синдром; удлинение интервала QT и одновременный прием ЛС, удлиняющих интервал QT (в т.ч. фенотиазины, цизаприд, бепридил, трициклические антидепрессанты и макролиды для приема внутрь); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

    Ограничения к применению

    ХОБЛ легкой и средней степени, бронхиальная астма (из-за бета-блокирующего действия); гипо- и гиперкалиемия; артериальная гипотензия; применение у пациентов с электрокардиостимулятором; печеночная и/или почечная недостаточность; пожилой возраст.

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Категория действия на плод по FDA — C.

    Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Во время беременности пропафенон следует применять только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

    Пропафенон проникает через плацентарный барьер. Концентрация пропафенона в пупочном канатике составляет 30% от концентрации в крови матери.

    Пропафенон выделяется в грудное молоко, поэтому в случае необходимости применения в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

    Побочные действия вещества Пропафенон

    Наиболее распространенными побочными эффектами при применении пропафенона являются головокружение, нарушение сердечной проводимости и ощущение сердцебиения.

    Ниже приведены побочные эффекты, зарегистрированные в ходе клинических исследований и при постмаркетинговом применении. Частота встречаемости побочных эффектов (количество случаев/число наблюдений): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

    Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения; редко и частота неизвестна — лейкопения, агранулоцитоз, гранулоцитопения.

    Со стороны иммунной системы: нечасто — покраснение кожи, сыпь, зуд, крапивница; частота неизвестна — реакции гиперчувствительности (могут проявляться в виде холестаза, дискразии крови).

    Со стороны обмена веществ и нарушение питания: нечасто — снижение аппетита.

    Нарушения психики: часто — тревога, нарушения сна; нечасто — кошмарные сновидения; частота неизвестна — спутаность сознания.

    Со стороны ЦНС: очень часто — головокружение (за исключением вертиго); часто — головная боль, нарушения вкуса; нечасто — обморок, нарушение координации движений, парестезия; частота неизвестна — судороги, экстрапирамидные симптомы, беспокойство.

    Со стороны органа зрения: часто — диплопия, нечеткость зрения.

    Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго.

    Со стороны ССС: очень часто — нарушения проводимости (в т.ч синоатриальная, AV или внутрижелудочковая блокада), ощущение сердцебиения; часто — синусовая брадикардия, брадикардия, тахикардия, трепетание предсердий; нечасто — желудочковая тахикардия, проаритмия (проявляется в виде учащения ЧСС (тахикардия) или фибрилляции желудочков и может быть жизнеугрожающей и потребовать проведения реанимационных мероприятий), выраженное снижение АД; частота неизвестна — фибрилляция желудочков, ухудшение течения ХСН, снижение ЧСС, ортостатическая гипотензия.

    Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка.

    Со стороны ЖКТ: часто — боль в животе, рвота, тошнота, диарея, запор, сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто — вздутие живота, метеоризм; частота неизвестна — позывы на рвоту, желудочно-кишечные заболевания.

    Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — нарушение функции печени (изменения печеночных проб, повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ); частота неизвестна — гепатоцеллюлярные нарушения, холестаз, гепатит, желтуха).

    Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна — волчаночноподобный синдром.

    Со стороны половых органов и молочных желез: нечасто — эректильная дисфункция; частота неизвестна — обратимое снижение количества сперматозоидов (возвращается к норме после прекращения применения пропафенона).

    Общие расстройства: часто — боль в грудной клетке, слабость, повышенная утомляемость, лихорадка; частота неизвестна — бронхоспазм, артралгия.

    Взаимодействие

    Усиление побочного действия пропафенона может наблюдаться при одновременном применении с местными анестетиками (например при имплантации электрокардиостимулятора, хирургических вмешательствах, экстирпации зубов) или с другими ЛС, которые урежают ЧСС и/или сократимость миокарда (например β-адреноблокаторы, трициклические антидепрессанты).

    Пропафенон повышает концентрацию пропранолола, метопролола, циклоспорина, дезипрамина, теофиллина в плазме крови.

    Одновременное применение пропафенона с дигоксином приводит к повышению концентрации дигоксина в плазме крови, в этом случае дозу последнего необходимо уменьшить па 25%.

    Усиливает эффект непрямых антикоагулянтов (фенпрокумон, варфарин) за счет блокирования их метаболизма — необходим контроль ПВ.

    Одновременное введение пропафенона с ЛС, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP2D6 (например венлафаксин), может вызывать повышение концентрации этих ЛС в плазме крови.

    Уровень пропафенона в плазме крови могут увеличивать ЛС, которые ингибируют изоферменты CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4; например, кетоконазол, циметидин, хинидин, эритромицин и грейпфрутовый сок повышают концентрацию пропафенона в плазме крови на 20%.

    Совместное применение ритонавира с пропафеноном противопоказано из-за риска повышения концентрации этих средств в плазме крови.

    Одновременная терапия амиодароном и пропафеноном может вызывать нарушение проводимости и реполяризации и сопровождаться проаритмогенным эффектом. В этом случае может потребоваться корректировка дозы обоих средств.

    Сочетание пропафенона и рифампицина может снизить концентрацию пропафенона в плазме крови и как следствие снизить его антиаритмическую активность.

    При одновременном применении пропафенона и СИОЗС, таких как флуоксетин и пароксетин, может повышаться Cmax пропафенона в плазме крови. Одновременное применение пропафенона и флуоксетина у пациентов с быстрым метаболизмом повышает Cmax и AUC S-пропафенона на 39 и 50%, а R-пропафенона — на 71 и 50% соответственно. При одновременном применении пропафенона с пароксетином происходит повышение концентрации пропафенона в плазме крови. Таким образом, необходимый терапевтический эффект может быть достигнут при применении пропафенона в меньших дозах.

    Не рекомендуется одновременный прием пропафенона с ЛС, удлиняющими интервал QT (в т.ч. фенотиазины, цизаприд, бепридил, трициклические антидепрессанты и макролиды для приема внутрь).

    ЛС, угнетающие костномозговое кроветворение, увеличивают риск миелосупрессии.

    Хотя изменений фармакокинетики пропафенона и лидокаина не отмечалось при их совместном применении, однако сообщалось о повышенном риске развития побочного действия лидокаина (в/в) на ЦНС.

    Так как фенобарбитал является индуктором изофермента CYP3A4, необходим контроль состояния пациента в случае добавления пропафенона к длительной терапии фенобарбиталом.

    Передозировка

    Симптомы

    Со стороны миокарда. Последствия передозировки пропафенона для миокарда проявляются такими нарушениями как удлинение интервала PQ, расширение комплекса QRS, подавление автоматизма синусового узла, AV-блокада, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, трепетание желудочков. Снижение сократимости (отрицательный инотропный эффект) может привести к выраженному снижению АД, которое в тяжелых случаях может вызвать коллапс.

    Экстракардиальные симптомы. Часто могут наблюдаться головная боль, головокружение, нечеткость зрения, парестезия, тремор, тошнота, запор и сухость слизистой оболочки полости рта. В очень редких случаях сообщалось о судорогах в результате передозировки. Также сообщалось о случае летального исхода. В случаях тяжелого отравления возможны клонико-тонические судороги, парестезия, сонливость, кома и остановка дыхания.

    Лечение

    Попытки выведения пропафенона из организма посредством гемоперфузии малоэффективны. Поскольку пропафенон имеет большой объем распределения и высокую степень связывания с белками плазмы крови (>95%), проведение гемодиализа неэффективно. Помимо проведения общих неотложных мероприятий, необходимо контролировать жизненно важные показатели в палате интенсивной терапии и корректировать их в случае необходимости.

    Для контроля сердечного ритма и АД эффективными мероприятиями являются дефибрилляция, а также инфузии дофамина и изопротеренола. Судороги купируют в/в введением диазепама.

    Могут потребоваться общие поддерживающие мероприятия, такие как подключение к аппарату искусственного дыхания и непрямой массаж сердца.

    Пути введения

    Внутрь, в/в.

    Меры предосторожности вещества Пропафенон

    Лечение следует начинать в условиях стационара, поскольку повышен риск проаритмогенного действия, связанного с применением пропафенона.

    Рекомендуется, чтобы предшествующая антиаритмическая терапия была прекращена до начала лечения в сроки, равные 2–5 T1/2 этих ЛС.

    Каждый пациент, который получает пропафенон, должен проходить электрокардиографическое и клиническое обследование до начала терапии и в период ее проведения для раннего выявления побочного действия, оценки эффективности и необходимости продолжения терапии.

    Пропафенон может ухудшить течение миастении.

    Электрокардиостимуляторы необходимо проверять и при необходимости перепрограммировать, поскольку пропафенон может повлиять на порог чувствительности и частотный порог искусственного водителя ритма. Показания и дозу пропафенона особенно осторожно необходимо определять для пациентов с искусственным кардиостимулятором.

    Существует риск конверсии пароксизмальной мерцательной аритмии в трепетание предсердий с AV-блокадой 2:1 или 1:1.

    Как и при применении других антиаритмических средств IC класса, пациенты с органическими изменениями миокарда при применении пропафенона могут быть предрасположены к развитию серьезных побочных эффектов.

    Применение пропафенона может выявить бессимптомное течение синдрома Бругада и вызвать бругадоподобные изменения на ЭКГ. Поэтому после начала терапии следует провести электрокардиографическое обследование, чтобы исключить синдром Бругада и бругадоподобные изменения на ЭКГ.

    В случае если в ходе терапии проявятся синоатриальная или AV-блокада II–III степени, или часто повторяющаяся экстрасистолия, лечение пропафеноном необходимо прекратить.

    Следует учитывать, что при лечении желудочковых нарушений ритма пропафенон эффективнее аитиаритмических препаратов IА и IB классов.

    За пациентами, проходящими одновременно долгосрочное лечение антикоагулянтами и гипогликемическими ЛС, необходимо вести тщательное клиническое и лабораторное наблюдение.

    При нарушении функции печени и/или почек из-за возможной кумуляции пропафенона необходимо титрование дозы под контролем ЭКГ и его концентрации в плазме крови.

    У пожилых пациентов лечение следует начинать постепенно, дозу пропафенона титровать с особой осторожностью и увеличивать ее постепенно, в т.ч. и при поддерживающей терапии. Любое увеличение дозы следует производить только после 5–8 дней терапии.

    Влияние на способность к вождению автотранспорта, работу с механизмами. Нарушение зрения, головокружение, утомляемость и постуральная гипотензия могут повлиять на способность к управлению автотранспортом и механизмами, поэтому в период лечения необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

    Взаимодействия с другими действующими веществами

    Перейти

    Торговые названия

    Название Значение Индекса Вышковского®
    Пропанорм® 0.0744
    Ритмонорм 0.0121
    Пропафенон 0.0098
    Профенан 0.0004
    Пропафенона гидрохлорид 0.0002


    О компании


    Rambler's Top100
    Рейтинг@Mail.ru