Справочник лекарств РЛС

Тегасерод (Tegaserod)

  • Латинское название вещества Тегасерод
  • Фармакологическая группа вещества Тегасерод
  • Характеристика вещества Тегасерод
  • Фармакология
  • Применение вещества Тегасерод
  • Противопоказания
  • Ограничения к применению
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия вещества Тегасерод
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Пути введения
  • Меры предосторожности вещества Тегасерод
  • Тегасерод

    Русское название

    Тегасерод

    Латинское название вещества Тегасерод

    Tegaserodum (род. Tegaserodi)

    Химическое название

    2-[(5-Метокси-1H-индол-3-ил)метилен]-N-пентилгидразинкарбоксимидамид (в виде малеата)

    Брутто-формула

    C16H23N5O

    Фармакологическая группа вещества Тегасерод

    Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • K58 Синдром раздраженного кишечника
  • Код CAS

    145158-71-0

    Характеристика вещества Тегасерод

    Тегасерод — частичный агонист серотониновых (5-гидрокситриптаминовых) рецепторов 4 типа (5-HT4). Тегасерода малеат — кристаллический порошок белого или желтоватого цвета, плохо растворимый в этиловом спирте и практически нерастворимый в воде. Молекулярная масса — 417,47.

    Фармакология

    Фармакологическое действие - секретолитическое, стимулирующее тонус и моторику ЖКТ, нейромедиаторное.

    Механизм действия. Клинические исследования показали, что у пациентов с синдромом раздраженного кишечника (СРК) нарушаются и моторная и сенсорная функции кишечника. Есть мнение, что ключевыми этиологическими факторами развития СКР являются изменения со стороны нервной системы кишечника, осуществляющей интегративную и информационную функцию, и со стороны серотонинергической системы. Около 95% серотонина было обнаружено в ЖКТ в виде накоплений, преимущественно в энтерохромаффинных клетках и в нервной системе кишечника в виде нейротрансмиттера. Выявлено, что серотонин участвует в регуляции моторики, висцеральной чувствительности и кишечной секреции, а серотониновые рецепторы 4 типа играют важную роль в поддержании функций ЖКТ у человека.

    Тегасерод обладает высоким сродством к 5-HT4-рецепторам человека, тогда как не проявляет существенного сродства к 5-HT3- и дофаминовым рецепторам. Обладает умеренным сродством к 5-НТ1-рецепторам. За счет агонистического действия на 5-НТ4-рецепторы нейронов инициирует высвобождение из нервных окончаний афферентных нейронов таких нейротрансмиттеров, как пептид, связанный с геном кальцитонина. Активация 5-НТ4-рецепторов ЖКТ стимулирует перистальтический рефлекс и кишечную секрецию, одновременно ингибируя висцеральную чувствительность. Исследования in vivo показали, что тегасерод усиливает базальную моторику и нормализует ослабленную моторику на протяжении всего ЖКТ. Также исследования показали, что тегасерод снижает висцеральную чувствительность при растяжении толстой кишки у животных.

    Клинические исследования

    В трех мультицентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях участвовали 2470 женщин (средний возраст 43 года (разброс 17–89 лет), 86% принадлежали к европеоидной расе, 10% — к афро-американской), которые получали тегасерода малеат в дозе 6 мг 2 раза в сутки или плацебо. Минимальная длительность проявления симптомов СРК до начала основного периода исследования составляла 3 мес; из симптомов наблюдались боль в животе, вздутие живота и запор. У всех пациентов запоры характеризовались минимум двумя из следующих трех симптомов: стул реже 3 раз в неделю, чрезмерно плотные каловые массы, кал в виде плотных комочков («овечий кал»), затруднение акта дефекации (данные симптомы наблюдались более чем в 25% случаев при длительности заболевания более 3 мес). План исследования состоял из 4-недельного начального периода без использования плацебо и последующего 12-недельного двойного слепого периода лечения. В исследованиях 1 и 2 оценивался фиксированный режим дозировки тегасерода 6 мг 2 раза в сутки, в исследовании 3 использовалась схема подбора дозы. Каждую неделю 4-недельного начального периода и 12-недельного двойного слепого периода лечения пациентам задавались следующие вопросы: «Пожалуйста, оцените, как вы себя чувствовали в прошедшую неделю с точки зрения вашего заболевания (СРК), в частности, ваше общее состояние, симптомы дискомфорта/боли в животе и изменение функции кишечника. Сравните с самочувствием перед началом исследований, как бы вы оценили облегчение симптомов в течение прошедшей недели?» Варианты ответа состояли из следующих 5 категорий: полное исчезновение симптомов, значительное облегчение, частичное облегчение, без изменений, ухудшение. Пациенты классифицировались как ответившие на лечение в течение месяца, если они отмечали значительное или полное облегчение минимум со 2-й и до 4-й недели или испытывали частичное облегчение каждую из 4 нед. Результаты лечения в течение 1-го и 3-го месяцев приведены в таблице 1. Число ответивших на лечение против плацебо было выше в 1-й месяц, чем в 3-й.

    Таблица 1

    Результаты ответа на лечение тегасеродом

    Исследование Первый месяц Третий месяц
    Доля ответивших на лечение Доля ответивших на лечение
    Тегасерод (6 мг 2 раза в сутки) Плацебо Разница (95% доверительный интервал) Тегасерод (6 мг 2 раза в сутки) Плацебо Разница (95% доверительный интервал)
    1 76/244 (31%) 42/240 (17%) 14% (6-21%) 95/244 (39%) 66/240 (28%) 11% (3-20%)
    2 265/767 (35%) 164/752 (22%) 13% (8-17%) 334/767 (44%) 292/752 (39%) 5% (0-10%)
    3 80/233 (34%) 47/234 (20%) 14% (6-22%) 100/233 (43%) 88/234 (38%) 5% (-4-14%)

    Ответ на лечение считался положительным, если во вторую из 4 нед достигнуто полное или значительное улучшение или каждую из 4 нед отмечалось минимальное частичное улучшение. Такие же варианты эффективности (т.е. полное облегчение, значительное облегчение, частичное облегчение, без изменений, ухудшение) были проанализированы еженедельно в основном исследовании. Количественное соотношение пациентов с полным, значительным или частичным улучшением в 1, 4, 6, 8 и 12 нед показано на рисунке.

    Дополнительно ежедневно в индивидуальном порядке по 6- или 7-значной шкале интенсивности оценивались симптомы боли/дискомфорта в животе или вздутие живота. Положительным ответом считалось снижение минимум на 1 точку по этой шкале. Во время первых 4 нед исследований фиксированной дозы ответивших положительно по симптому боли/дискомфорта в животе было на 8–12% больше среди получавших тегасерод, чем среди получавших плацебо. Сходным образом, положительно ответивших по симптому вздутия живота было на 9–12% больше среди получавших тегасерод, чем в группе плацебо. Соответствующая разница в 3-й месяц исследования составила 1–10% для симптома боли/дискомфорта в животе и 4–11% для симптома вздутия живота. У пациентов, получавших тегасерод, также наблюдалось возрастание среднего числа опорожнений кишечника с исходных 3,8 раз в неделю до 6,3 раз в неделю в 1-й месяц и 6,0 в 3-й месяц (соответственно у пациентов, получавших плацебо, с 4,0 до 5,1 раз в неделю в 1-й месяц и до 5,5 раз в неделю в 3-й месяц). При лечении свыше 12 нед эффективность тегасерода не изучалась.

    Использование в гериатрии. Из 4035 пациентов, участвовавших в III фазе клинических исследований тегасерода, 290 были в возрасте 65 лет и старше, 52 — в возрасте 75 и старше. Не отмечалось абсолютно никакой разницы между пациентами этих групп и более молодыми пациентами в отношении безопасности применения с точки зрения побочных реакций.

    Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

    Тегасерод не вызывал канцерогенного эффекта у крыс, получавших внутрь с пищей дозы до 180 мг/кг/сут (примерно в 93–111 раз превышает экспозицию для человека, получающего 6 мг 2 раза в сутки при расчете по суточной AUC) в течение 110–124 нед.

    У мышей прием тегасерода с пищей в течение 104 нед в дозе 600 мг/кг/сут (примерно в 83–110 раз превышает экспозицию для человека, получающего 6 мг 2 раза в сутки при расчете по суточной AUC) вызывал гиперплазию слизистой и развитие аденокарциномы тонкой кишки. Не было свидетельств канцерогенного эффекта при низких дозах до 200 мг/кг/сут (примерно в 24–35 раз превышает экспозицию для человека, получающего 6 мг 2 раза в сутки при расчете по суточной AUC) или 60 мг/кг/сут (примерно в 3–4 раза превышает экспозицию для человека, получающего 6 мг 2 раза в сутки при расчете по суточной AUC). Не выявлено генотоксического действия тегасерода в тесте на хромосомные аберрации на легочных фибробластах китайского хомячка (CHL/V79) in vitro, в тесте на однонаправленные мутации на легочных фибробластах китайского хомячка (CHL/V79) in vitro, в тесте на внеплановый синтез ДНК на гепатоцитах крыс in vitro и в микроядерном тесте на мышах in vivo. Результаты теста Эймса были сомнительны.

    Было выявлено, что тегасерод не оказывает влияния на фертильность и репродуктивную способность в дозах до 240 мг/кг/сут (примерно в 57 раз превышает экспозицию для человека, получающего 6 мг 2 раза в сутки при расчете по суточной AUC) у самцов крыс и 150 мг/кг/сут (примерно в 42 раза превышает экспозицию для человека, получающего 6 мг 2 раза в сутки при расчете по суточной AUC) у самок крыс.

    Фармакокинетика

    Абсорбция. Cmax достигается примерно через 1 ч после перорального приема. Абсолютная биодоступность тегасерода при назначении натощак составляет примерно 10%. В диапазоне доз от 2 до 12 мг при приеме дважды в сутки в течение 5 дней фармакокинетические параметры пропорциональны дозе. Не отмечалось клинически значимой кумуляции тегасерода в плазме при назначении в дозе 6 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней (см. «Способ применения и дозы»).

    Влияние пищи. При назначении с пищей биодоступность тегасерода снижается на 40–65%, а Сmax – приблизительно на 20–40%. Имеет место сходное снижение плазменной концентрации при назначении тегасерода в промежутке времени от 30 мин до еды до 2,5 ч после еды. Тmax удлиняется с 1 до 2 ч при приеме тегасерода после еды, но снижается до 0,7 ч при приеме за 30 мин до еды.

    Распределение. Тегасерод примерно на 98% связывается с белками плазмы, преимущественно с кислым альфа1-гликопротеином. Тегасерод хорошо распределяется в тканях после в/в введения с объемом распределения в равновесном состоянии 368±223 л.

    Метаболизм. Метаболизируется преимущественно двумя путями. Первый  — пресистемный гидролиз в желудке, катализируемый кислотой, с последующим окислением и конъюгацией с образованием основного метаболита тегасерода — глюкуронида 5-метоксииндол-3-карбоновой кислоты. Основной метаболит обладает ничтожно низким (неучитываемым) сродством к 5-НТ4-рецепторам in vitro. У человека системное воздействие тегасерода не изменялось при нейтральных показателях рН желудка. Второй путь метаболизма тегасерода — прямая глюкуронидация с образованием трех изомерических N-глюкуронидов.

    Элиминация. Плазменный клиренс тегасерода 77±15 л/ч с расчетным терминальным T1/2 11±5 ч после в/в введения. Примерно 2/3 тегасерода, принятого внутрь, выделяется в неизмененном виде через ЖКТ, оставшаяся 1/3 выделяется с мочой преимущественно в виде основного метаболита.

    Исследования фармакокинетики в субпопуляциях

    Фармакокинетика тегасерода у больных с СРК сравнима с таковой у здоровых субъектов.

    Нарушение функции почек. Не наблюдалось изменений фармакокинетики тегасерода у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, требующих гемодиализа (Cl креатинина ≤15 л/мин/1,73м2). Сmax и AUC основного, фармакологически неактивного метаболита тегасерода — глюкуронида 5-метоксииндол-3-карбоновой кислоты, возрастают в 2 и 10 раз соответственно у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми субъектами. Пациенты с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуют изменения дозировки тегасерода. Не рекомендуется назначать тегасерод пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

    Нарушение функции печени. У пациентов с легкой формой печеночной недостаточности средняя AUC была на 31% выше и Сmax на 16% выше по сравнению с таковыми у субъектов с нормальной функцией печени. При легкой форме печеночной недостаточности не требуется изменения дозировки, однако рекомендуется с осторожностью назначать тегасерод пациентам этой группы. При наличии умеренной и тяжелой печеночной недостаточности возможность назначения тегасерода в достаточной мере не исследована, поэтому у таких пациентов применять его не рекомендуется.

    Пол. Фармакокинетика тегасерода не зависит от пола пациентов.

    Раса. Имеющихся данных недостаточно для оценки влияния расовой принадлежности на фармакокинетику тегасерода.

    Возраст. В клинических фармакологических исследованиях, проведенных для оценки фармакокинетики, тегасерод назначался здоровым молодым (18–40 лет) и здоровым пожилым (65–85 лет) добровольцам. Пик плазменной концентрации и экспозиция были соответственно на 22 и 40% выше у пожилых женщин, чем у молодых, однако вариабельность фармакокинетических показателей тегасерода у пожилых не выходила за рамки, установленные для здоровых людей в целом. На основании анализа нескольких перекрестных исследований фармакокинетики у здоровых добровольцев с учетом массы тела, как сопутствующей случайной величины, не выявлено влияния возраста на фармакокинетику тегасерода. У пожилых пациентов изменения дозировки тегасерода не требуется.

    Применение вещества Тегасерод

    По данным Physicians Desk Reference (2004), тегасерода малеат показан для кратковременного лечения женщин с синдромом раздраженного кишечника, у которых основным кишечным проявлением являются запоры.

    Противопоказания

    Тегасерода малеат противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, имеющим в анамнезе кишечную непроходимость, клинически выраженные заболевания желчного пузыря, подозрение на нарушение функции сфинктера Одди, спайки (спаечная болезнь), установленную гиперчувствительность к лекарственному веществу или к любому из наполнителей препарата.

    Ограничения к применению

    Безопасность и эффективность применения тегасерода малеата у мужчин не установлена. Безопасность и эффективность использования тегасерода в педиатрии не установлена.

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Исследования влияния тегасерода на репродуктивную функцию выполнялись на крысах в пероральной дозе до 100 мг/кг/сут (примерно в 15 раз превышает экспозицию для человека, получающего 6 мг 2 раза в сутки при расчете по суточной AUC) и кроликах в пероральной дозе до 120 мг/кг/сут (примерно в 51 раз превышает экспозицию для человека, получающего 6 мг 2 раза в сутки при расчете по суточной AUC). Не отмечалось явного снижения фертильности или вредного воздействия на плод. Поскольку исследование репродуктивной функции на животных не всегда точно прогнозирует соответствующую реакцию у человека, тегасерод может быть использован при беременности только при наличии безусловных показаний.

    Категория действия на плод по FDA — B.

    Кормление грудью. Тегасерод и его метаболиты экскретируются с молоком кормящих крыс с высоким соотношением концентрация в молоке/концентрация в плазме. Нет данных об экскреции тегасерода с женским молоком. Многие лекарственные вещества, экскретируемые с женским молоком, могут привести к тяжелым побочным реакциям у грудных детей. На основании возможного туморогенного эффекта, выявленного в исследовании канцерогенности тегасерода на мышах, решение о прекращении грудного вскармливания или отмене препарата принимается с учетом важности применения лекарственного вещества для матери.

    Побочные действия вещества Тегасерод

    В III фазе клинических испытаний 2632 пациента получали тегасерода малеат по 6 мг 2 раза в сутки или плацебо. Сообщалось о следующих побочных реакциях у ≥1% пациентов, получавших тегасерод (данные побочные реакции наблюдались чаще в группе получающих тегасерод, чем в группе плацебо) (табл. 2).

    Таблица 2

    Побочные реакции у пациентов с СРК, встречающиеся с частотой ≥1% и наблюдавшиеся чаще у пациентов, получавших тегасерода малеат, по сравнению с плацебо

    Системы/побочные реакции Частота побочных реакций, %
    Тегасерод 6 мг 2 раза в сутки (n=1327) Плацебо (n=1305)
    Со стороны ЖКТ
    Боль в животе 12 11
    Диарея 9 4
    Тошнота 8 7
    Метеоризм 6 5
    Со стороны центральной и периферической нервной системы
    Головная боль 15 12
    Головокружение 4 3
    Мигрень 2 1
    Общие нарушения
    Случайная травма 3 2
    Боль в ногах 1 <1
    Со стороны костно-мышечной системы
    Боль в спине 5 4
    Артропатия 2 1

    Прием тегасерода не ассоциировался с изменениями интервалов на ЭКГ.

    Ниже приведены побочные реакции, наиболее часто встречающиеся при лечении тегасеродом.

    Индуцированная тегасеродом диарея. В III фазе клинических исследований 8,8% пациентов, получавших тегасерод, сообщали о диарее как о побочном эффекте по сравнению с 3,8% пациентов, получавших плацебо. Большинство сообщивших о данном побочном эффекте пациентов из числа получавших тегасерод отмечали единичные эпизоды диареи. В большинстве случаев диарея наблюдалась в первую неделю лечения и обычно прекращалась при его продолжении. В целом, частота исключения пациентов, получавших тегасерод, из исследований из-за диареи составляла 1,6%. Пациенты с тяжелой диареей во время лечения тегасеродом должны проконсультироваться с лечащим врачом. Диарея может быть фармакологическим ответом на прием тегасерода.

    В двух клинических исследованиях 4–8 недельной длительности, проведенных для оценки безопасности и переносимости тегасерода у пациентов с СРК, основным симптомом у которых была диарея (n=162), тяжелых побочных реакций не отмечалось. Из получавших тегасерод пациентов 6% были исключены из исследований из-за диареи или боли в животе.

    Абдоминальная хирургия, включая холецистэктомию. В III фазе клинических исследований наблюдался рост числа случаев острой хирургической патологии органов брюшной полости среди пациентов, получавших тегасерод (9/2965; 0,3%) по сравнению с плацебо (3/1740; 0,2%). Увеличение наблюдалось, в основном, за счет численного дисбаланса случаев холецистэктомии у пациентов, получавших тегасерод (5/2965; 0,17%) по сравнению с плацебо (1/1740; 0,06%). Причинно-следственной связи между приемом тегасерода и числом случаев острой хирургической патологии органов брюшной полости не установлено.

    Ниже приведены побочные реакции, возможно, связанные с приемом тегасерода, которые наблюдались по крайней мере у двух пациентов в III фазе клинических исследований и встречались чаще среди получавших тегасерод, чем плацебо. Также сюда включены те серьезные побочные реакции, которые наблюдались в клинических программах минимум у двух пациентов, получавших тегасерод, без учета причинных связей, или любые тяжелые побочные реакции, возможно, связанные с приемом тегасерода. Несмотря на то, что указанные явления наблюдались во время лечения тегасеродом, они не обязательно вызваны его приемом.

    Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, суицидальная попытка, нарушение концентрации внимания, эмоциональная лабильность, нарушение сна, депрессия.

    Со стороны сердечно сосудистой системы: гипотензия, стенокардия, синкопе, аритмия, блокада ножек пучка Гиса, суправентрикулярная тахикардия.

    Со стороны респираторной системы: астма.

    Со стороны органов ЖКТ: раздраженная толстая кишка, недержание кала, тенезмы, повышенный аппетит, отрыжка, возрастание АСТ, возрастание АЛТ, билирубинемия, холецистит, аппендицит, частичная кишечная непроходимость.

    Со стороны обмена веществ: повышение уровня креатинфосфокиназы.

    Со стороны мочеполовой системы: альбуминурия, учащенное мочеиспускание, полиурия, боль в области почек, киста яичника, невынашивание беременности, меноррагия.

    Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в спине, судороги.

    Со стороны кожных покровов: зуд, повышенная потливость.

    Прочие: боль различной локализации, гиперемия, отек лица; неопластические процессы; рак молочной железы.

    Постмаркетинговые исследования

    Добровольцы сообщают о других побочных реакциях на фоне приема тегасерода, включая подозрение на спазм сфинктера Одди и камень в желчном протоке.

    Взаимодействие

    Данные исследований лекарственного взаимодействия in vitro показали отсутствие у тегасерода ингибирующего влияния на изоферменты CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 и CYP3A4 системы цитохрома Р450, тогда как не исключается ингибирующий эффект на CYP1A2 и CYP2D6. Тем не менее, in vivo не наблюдалось клинически значимого лекарственного взаимодействия тегасерода с декстрометорфаном (модельный субстрат CYP2D6) и теофиллином (модельный субстрат CYP1A2). Не отмечалось воздействия на фармакокинетику дигоксина, пероральных контрацептивов и варфарина. Основной метаболит тегасерода малеата в организме — глюкуронид 5-метоксииндол-3-карбоновой кислоты — не ингибирует активность каких-либо изоферментов системы цитохрома Р450 в исследованиях in vitro.

    Одновременное назначение тегасерода и декстрометорфана не изменяет фармакокинетику ни одного из этих веществ в клинически значимой степени. При назначении тегасерода одновременно с декстрометорфаном не требуется изменять дозу какого-либо из этих веществ. Следовательно, ожидается, что тегасерод не будет изменять фармакокинетику лекарственных веществ, метаболизирующихся при помощи CYP2D6 (например флуоксетин, омепразол, каптоприл).

    Одновременное назначение тегасерода и теофиллина не оказывает воздействия на фармакокинетику теофиллина, поэтому не требуется изменять дозу теофиллина. Таким образом, не ожидается, что тегасерод изменяет фармакокинетику лекарственных веществ, метаболизируемых при помощи CYP1A2 (например эстрадиол, омепразол).

    Сопутствующее назначение тегасерода снижало Cmax и экспозицию дигоксина примерно на 15%. Это снижение биодоступности не рассматривается как клинически значимое. Маловероятно, что при одновременном назначении тегасерода и дигоксина потребуется изменениe дозы последнего.

    Исследования фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия с варфарином показали отсутствие влияния тегасерода на эти параметры при одновременном назначении. Не требуется изменение дозы варфарина при одновременном назначении тегасерода.

    Одновременное назначение тегасерода не оказывает влияния на фармакокинетику этинилэстрадиола при его равновесной концентрации и снижает пик концентрации и экспозицию левоноргестрела на 8%. Ожидается, что тегасерод не повысит риск овуляции у принимающих пероральные контрацептивы. При одновременном назначении тегасерода не требуется изменения в схеме приема пероральных контрацептивов.

    Передозировка

    Не сообщалось о случаях передозировки тегасерода малеата у людей. Однократный прием тегасерода в дозе 120 мг 3 здоровыми добровольцами сопровождался развитием у всех диареи и головной боли. Двое из трех также сообщали о периодической боли в животе, у одного развилась ортостатическая гипотензия. 28 здоровых добровольцев принимали тегасерод в дозах от 90 до 180 мг/сут в течение нескольких дней. Развились следующие побочные реакции: диарея (100%), головная боль (57%), боль в животе (18%), вздутие живота (18%), тошнота (7%) и рвота (7%). Принимая во внимание большой объем распределения и высокую степень связывания с белками, маловероятно, что тегасерод может быть удален посредством диализа. В случае передозировки рекомендуется симптоматическое лечение и соответствующая поддерживающая терапия.

    Пути введения

    Внутрь.

    Меры предосторожности вещества Тегасерод

    Тегасерода малеат не назначается пациентам с имеющейся или часто возникающей диареей (см. «Побочные действия»). У пациентов с возникшей или усилившейся болью в животе тегасерод необходимо срочно отменить. Также пациенты должны быть проинформированы о возможности возникновения диареи во время лечения. У большинства пациентов, получавших тегасерод, эпизоды диареи были единичными. В большинстве случаев диарея отмечалась в первую неделю лечения и обычно прекращалась при продолжении терапии. Если у пациента в настоящий момент имеется диарея или если пациент склонен к возникновению диареи, то не следует начинать лечение тегасеродом. Пациент должен проконсультироваться с лечащим врачом в случае возникновения или усиления болей в животе, тяжелой диареи или диареи, сопровождающейся сильными спазмами, болью в животе, головокружением.


      Поиск
    Полная версия >>
    Алфавитный указатель лекарств и субстанций РЛС®
    АБВГДЕЖЗИЙКЛМНОПРСТУФХЦЧШЭЮЯ1-Z

    О компании


    Rambler's Top100
    Рейтинг@Mail.ru