Справочник лекарств РЛС

Гадобутрол (Gadobutrol)

  • Латинское название вещества Гадобутрол
  • Фармакологическая группа вещества Гадобутрол
  • Характеристика вещества Гадобутрол
  • Фармакология
  • Применение вещества Гадобутрол
  • Противопоказания
  • Ограничения к применению
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия вещества Гадобутрол
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Пути введения
  • Меры предосторожности вещества Гадобутрол
  • Взаимодействия с другими действующими веществами
  • Торговые названия
  • Гадобутрол

    Русское название

    Гадобутрол

    Латинское название вещества Гадобутрол

    Gadobutrolum (род. Gadobutroli)

    Химическое название

    [10-[2,3-Дигидрокси-1-(гидроксиметил)пропил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триацетато(3–)-N1,N4,N7,N10,O1,O4,O7]гадолиний

    Брутто-формула

    C18H31GdN4O9

    Фармакологическая группа вещества Гадобутрол

    Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • C999* Диагностика злокачественных новообразований
  • G999* Диагностика болезней нервной системы
  • G999.2* Магнитно-резонансная томография головного и спинного мозга
  • I999* Диагностика болезней системы кровообращения
  • K94* Диагностика заболеваний ЖКТ
  • M999* Диагностика заболеваний опорно-двигательного аппарата
  • N999* Диагностика заболеваний мочеполовой системы
  • N999.2* Диагностика заболеваний почек
  • N999.3* Компьютерная томография
  • Z03.1 Наблюдение при подозрении на злокачественную опухоль
  • Код CAS

    138071-82-6

    Характеристика вещества Гадобутрол

    Парамагнитное контрастное средство для МРТ, представляющее собой нейтральный (неионный) комплекс гадолиния (III) с макроциклическим лигандом — дигидрокси-гидроксиметилпропил-тетраазациклододекан-триуксусной кислотой (бутролом).

    RxList.com

    Молекулярная масса гадобутрола составляет 604,72.

    Фармакология

    Фармакологическое действие - контрастное, диагностическое.

    Фармакодинамика

    При использовании T1-взвешенных импульсных последовательностей при проведении МРТ укорочение спин-решеточного времени релаксации возбужденных атомных ядер, индуцированное ионами гадолиния, приводит к увеличению интенсивности сигнала и в результате к увеличению контрастности изображения определенных тканей. Однако при использовании Т2*-взвешенных последовательностей индукция локальной негомогенности магнитного поля под влиянием сильного магнитного момента гадолиния при его высокой концентрации (болюсное введение) приводит к снижению сигнала.

    Гадобутрол даже в невысоких концентрациях вызывает значительное укорочение времени релаксации. Способность изменять времена релаксации T1 и Т2, определяемая по влиянию на время спин-решеточной и спин-спиновой релаксации протонов в плазме при pH 7 и 40  °C, составляет примерно 5,6 л/ммоль·с и 6,5 л/ммоль·с соответственно. Способность влиять на время релаксации лишь в небольшой степени зависит от напряженности магнитного поля.

    Не обнаружено ингибирование гадобутролом активности ферментов.

    Фармакокинетика

    Поведение гадобутрола в организме сходно с поведением других высокогидрофильных биологически инертных веществ, выделяемых почками (например маннитол или инулин).
    Всасывание и распределение. После в/в введения гадобутрол быстро распределяется во внеклеточном пространстве. Связывание с белками плазмы незначительно. После введения 0,1 ммоля гадобутрола на 1 кг массы тела средняя концентрация гадобутрола в плазме, равная 0,59 ммоль/л, определяется через 2 мин после инъекции, а концентрация 0,3 ммоль/л — через 60 мин после инъекции.

    Метаболизм. Гадобутрол не метаболизируется.

    Выведение. Гадобутрол выводится из плазмы с T1/2 1,81 ч (1,33–2,13 ч). Гадобутрол выводится почками в неизмененной форме. Внепочечная элиминация незначительна. Почечный клиренс гадобутрола у здоровых лиц составляет от 1,1 до 1,7 мл/мин/кг, и, таким образом, он сопоставим с клиренсом инулина, что свидетельствует о преимущественном выведении гадобутрола путем КФ. Более 50% введенной дозы выводится почками через 2 ч после в/в введения. Гадобутрол полностью выводится в течение 24 ч. Менее 0,1% выводится из организма через кишечник.

    Линейность/нелинейность. Некоторые показатели фармакокинетики гадобутрола у человека пропорциональны вводимой дозе (например Сmах, AUC), а некоторые не зависят от дозы (например Vss, T1/2).

    Особые группы пациентов

    Пожилой возраст. Вследствие возрастных физиологических изменений функции почек у здоровых добровольцев пожилого возраста (старше 65 лет) системная экспозиция была повышена примерно на 33% (у мужчин) и 54% (у женщин), а T1/2 увеличен примерно на 33% (у мужчин) и 58% (у женщин). Клиренс плазмы снижен примерно на 25% (у мужчин) и на 35% (у женщин) соответственно. Выведение гадобутрола почками завершалось в течение 24 ч у всех добровольцев. Различие между пожилыми здоровыми добровольцами и лицами более молодого возраста отсутствовало.

    Дети. Показатели фармакокинетики гадобутрола в детской популяции в возрасте <18 лет и у взрослых аналогичны.

    Показано, что фармакокинетический профиль гадобутрола у детей всех возрастных групп аналогичен таковому у взрослых и демонстрирует сходные показатели суммарной концентрации в плазме крови за весь период наблюдения (AUC), клиренса плазмы, нормализованного по массе тела (CLtot), и Vss, а также T1/2 и скорости экскреции.

    Нарушение функции почек. T1/2 гадобутрола из плазмы у пациентов с нарушенной функцией почек увеличивается вследствие сниженной КФ.

    Средний T1/2 в терминальной фазе увеличивается до 5,8 ч у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек (Cl креатинина <80–>30 мл/мин) и до 17,6 ч у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, не находящихся на диализе (Cl креатинина<30 мл/мин).

    Средний клиренс креатинина плазмы крови был снижен до 0,49 мл/мин/кг у пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести и до 0,16 мл/мин/кг у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, не находящихся на диализе.

    У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек полное выведение гадобутрола почками наблюдалось через 72 ч. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек примерно 80% введенной дозы выводилось почками в течение 5 дней.

    Гемодиализ следует считать необходимым, если почечная функция резко снижена.

    У пациентов, нуждающихся в проведении гемодиализа, гадобутрол практически полностью выводится из плазмы после третьего диализа.

    Применение вещества Гадобутрол

    Гадобутрол предназначен исключительно для диагностических целей. Применяется у взрослых и детей любого возраста, включая доношенных новорожденных, для повышения контрастности изображения при проведении МРТ всего тела, включая:

    - усиление контрастности изображения при проведении краниальной и спинальной МРТ, включая проведение дифференциального диагноза между интра- и экстрамедуллярными опухолями, выявление границ солидных опухолей в спинномозговом канале и определение распространенности интрамедуллярных опухолей;

    - усиление контрастности изображения при проведении МРТ области головы и шеи;

    - усиление контрастности изображения при проведении МРТ области грудной клетки;

    - усиление контрастности изображения при проведении МРТ молочных желез;

    - усиление контрастности изображения при проведении МРТ абдоминальной области (в т.ч. поджелудочной железы, печени и селезенки);

    - усиление контрастности изображения при проведении МРТ области малого таза (в т.ч. простаты, мочевого пузыря и матки);

    - усиление контрастности изображения при проведении МРТ забрюшинного пространства (в т.ч. почек);

    - усиление контрастности изображения при проведении МРТ костно-мышечной системы и конечностей;

    - усиление контрастности изображения при проведении магнитно-резонансной ангиографии (МРА);

    - усиление контрастности изображения при проведении МРТ сердца (в т.ч. для оценки миокардиальной перфузии в условиях фармакологического стресса и диагностики жизнеспособности ткани — «отсроченное контрастирование»).

    Противопоказания

    Гиперчувствительность к гадобутролу.

    Ограничения к применению

    Гиперчувствительности к сходным контрастным средствам на основе гадолиния в анамнезе; бронхиальная астма в анамнезе; аллергические заболевания в анамнезе; тяжелые нарушения функции почек, в т.ч. острая и хроническая почечная недостаточность с СКФ <30 мл/мин/1,73 м2; тяжелые сердечно-сосудистые заболевания; низкий порог судорожной активности; острая почечная недостаточность любой степени тяжести на фоне гепаторенального синдрома; периоперационный период трансплантации печени; детский возраст до 1 года.

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Категория действия на плод по FDA — C.

    Данные клинических исследований применения гадобутрола при беременности отсутствуют.

    При повторных введениях в экспериментах на животных не было выявлено репродуктивной токсичности клинически значимых доз.

    Не следует применять препарат для обследования беременных женщин, за исключением тех случаев, когда проведение МРТ с контрастным усилением представляется крайне необходимым и предполагаемая польза для матери от его применения превышает потенциальный риск для плода.

    До настоящего времени не изучена возможность попадания гадобутрола в грудное молоко.

    Как показывают эксперименты на животных, гадобутрол в минимальных количествах (менее 0,1% введенной дозы) попадает в грудное молоко, абсорбция через ЖКТ незначительна (около 5% от дозы при приеме внутрь выводится почками). После введения гадобутрола следует решить вопрос о возможности прерывания грудного вскармливания на 24 ч.

    Побочные действия вещества Гадобутрол

    Общий профиль безопасности гадобутрола основывается на данных клинических исследований более чем у 6300 пациентов, а также данных постмаркетинговых наблюдений.

    К наиболее частым нежелательным лекарственным реакциям (>0,5%), которые наблюдались у пациентов, получавших гадобутрол, относятся головная боль, тошнота и головокружение.

    Наиболее серьезными нежелательными реакциями у пациентов, получавших гадобутрол, являются остановка сердца и тяжелые анафилактоидные реакции. Отсроченные аллергоподобные реакции (через несколько часов или дней) наблюдались редко.

    В большинстве случаев побочные эффекты характеризовались слабой или умеренной степенью выраженности.

    Побочные реакции, которые наблюдались при введении гадобутрола, представлены ниже. Данные приведены на основе классификации систем органов по MedDRA. Использованы наиболее подходящие медицинские термины (версия MedDRA 14.1). Нежелательные реакции классифицированы по частоте проявления следующим образом: часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000) и частота неизвестна (побочные реакции, выявленные в ходе постмаркетинговых наблюдений, или реакции, для которых частота не может быть подсчитана).

    Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность/анафилактоидные реакции1,2 (анафилактоидный шок1,3, сердечно-сосудистая недостаточность3, остановка дыхания3, отек легких3, бронхоспазм3, цианоз3, ротоглоточный отек3, отек гортани3, гипотензия, повышение АД3, боль в груди3, крапивница, отек лица, отек Квинке3, конъюнктивит3, отек век, приливы, усиленная потливость3, кашель3, чихание3, ощущение жара3, бледность3).

    Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, дисгевзия, парестезия; редко — потеря сознания (обморок)1, судороги, паросмия.

    Со стороны сердца: редко — тахикардия, ощущение сердцебиения; частота неизвестна — остановка сердца1.

    Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка1.

    Со стороны ЖКТ: часто — тошнота; нечасто — рвота; редко — сухость во рту.

    Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — эритема, зуд (включая генерализованную форму), сыпь (включая макулопапулезную с зудом); частота неизвестна — нефрогенный системный фиброз.

    Общие расстройства и изменения в месте введения: нечасто — реакция в месте введения4, ощущение жара; редко — недомогание, озноб.

    1Отмечены случаи, связанные с угрозой для жизни и/или со смертельным исходом в связи с данной нежелательной реакцией.

    2Ни один из индивидуальных симптомов нежелательных реакций, перечисленных в пункте гиперчувствительность/анафилактоидные реакции, выявленных путем клинических исследований, не достигали значений частоты, больше чем «редко» (кроме крапивницы).

    3Гиперчувствительность/анафилактоидные реакции, которые были обнаружены только в постмаркетинговых исследованиях (частота неизвестна).

    4Реакции в месте введения (различных типов) включают следующие: экстравазация в месте введения, жжение в месте введения, ощущение холода в месте введения, ощущение тепла в месте введения, эритема или сыпь в месте введения, боль в месте введения, гематома в месте введения.

    Отдельные группы пациентов

    Дети. Основываясь на результатах двух исследований I/III фазы при однократном введении гадобутрола в 138 случаях у детей от 2 до 17 лет и в 44 случаях в группе от рождения до 2 лет, частота, характер, особенности и степень тяжести побочных реакций у детей всех возрастов, включая доношенных новорожденных, соответствовали профилю побочных реакций, известных у взрослых. Это было подтверждено и в исследовании IV фазы, включающем более 1100 пациентов детского возраста, а также постмаркетинговыми наблюдательными исследованиями.

    RxList.com

    Следующие побочные реакции обсуждаются в других разделах данного описания:

    - нефрогенный системный фиброз (см. «Меры предосторожности»);

    - реакции гиперчувствительности (см. «Меры предосторожности»).

    Результаты клинических испытаний

    Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
    Побочные реакции, описанные ниже, отражают результаты применения гадобутрола у 6330 пациентов (включая 184 педиатрических пациента в возрасте от рождения до 17 лет), большинство из которых получали рекомендованную дозу. Около 50% этих пациентов были мужского пола; 60% — европеоидной расы, 30% — азиатской расы, 6% — латиноамериканского происхождения, 2% — негроидной расы и 3% — других этнических групп. Средний возраст составил 53 года (диапазон от 1 нед до 93 лет).

    В целом приблизительно у 4% пациентов отмечены одна или более побочных реакций в период последующего наблюдения, который составил от 24 ч до 7 дней после применения гадобутрола.

    Побочные реакции, связанные с применением гадобутрола, обычно были от легкой до умеренной степени тяжести и кратковременными.

    Ниже перечислены побочные реакции, возникавшие с частотой ≥0,1% у 6330 пациентов, получавших гадобутрол.

    Головная боль (1,5%), тошнота (1,2%), головокружение (0,5%), дисгевзия (0,4%), ощущение жара (0,4%), реакции в месте введения 0,4%), рвота (0,4%), сыпь (включая генерализованную, макулярную, папулезную, зудящую) (0,3%), зуд (включая генерализованный) (0,2%), эритема (0,2%), гиперчувствительность/анафилактоидные реакции (могут возникать вместе с одной или несколькими следующими побочными реакциями: например гипотензия, крапивница, отек лица, отек век, прилив) (0,1%), одышка (0,1%), парестезия (0,1%).

    Побочные реакции, которые возникали с частотой менее 0,1% у пациентов, получавших гадобутрол, включают потерю сознания, судороги, паросмию, тахикардию, сильное сердцебиение, сухость во рту, недомогание и ощущение холода.

    Постмаркетинговые наблюдения

    В постмаркетинговый период применения гадобутрола отмечались следующие побочные реакции: остановка сердца, нефрогенный системный фиброз, реакции гиперчувствительности (анафилактический шок, сосудистая недостаточность, остановка дыхания, легочный отек, бронхоспазм, цианоз, ротоглоточный отек, повышение АД, боль в груди, ангионевротический отек, конъюнктивит, гипергидроз, кашель, чихание, ощущение жжения и бледность). Поскольку данные об этих реакциях получены в добровольном порядке от популяции неустановленного размера, невозможно реально оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией гадобутрола.

    Взаимодействие

    Не следует смешивать гадобутрол с другими ЛС, поскольку данные о совместимости отсутствуют.

    Взаимодействий с другими ЛС не выявлено.

    Передозировка

    Однократное введение гадобутрола в дозе 1,5 ммоля/кг переносилось хорошо. До настоящего времени не сообщалось о симптомах интоксикации, связанных с передозировкой гадобутрола при его клиническом применении.

    При непреднамеренной передозировке в качестве меры предосторожности рекомендуется мониторинг функций ССС (включая ЭКГ) и контроль функции почек.

    Гадобутрол может быть выведен из организма с помощью гемодиализа (см. «Меры предосторожности»).

    Пути введения

    В/в.

    Меры предосторожности вещества Гадобутрол

    Выраженные состояния возбуждения, беспокойства и боли могут увеличивать побочные реакции или интенсивность реакций, связанных с применением контрастных средств.

    Гиперчувствительность. Как и при применении других контрастных средств для в/в введения, применение гадобутрола может сопровождаться проявлениями гиперчувствительности — анафилактоидными реакциями и другими проявлениями идиосинкразии, характеризующимися реакциями со стороны ССС, дыхательной системы или кожными реакциями, переходящими в тяжелые состояния, включая шок.

    Риск развития реакций гиперчувствительности выше при предшествующей реакции на контрастное средство, наличии в анамнезе бронхиальной астмы и аллергических заболеваний.

    Большинство этих реакций развиваются в течение 0,5–1 ч после введения.

    После проведения диагностической процедуры с гадобутролом (также как и после применения других контрастных средств) рекомендуется наблюдение за состоянием пациента.

    У пациентов с предрасположенностью к развитию аллергических реакций решение о применении гадобутрола должно приниматься только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

    При обследовании необходимо иметь ЛС для лечения реакций гиперчувствительности, а также оснащение для проведения реанимационных мероприятий.

    Редко наблюдаются отсроченные реакции (через несколько часов — суток после введения) (см. «Побочные действия»).

    Пациенты, принимающие бета-адреноблокаторы, при развитии реакции гиперчувствительности могут быть устойчивы к бета-адреномиметическому действию ЛС, применяемых для лечения подобных реакций.

    Нарушение функции почек. До сих пор нарушение функции почек не наблюдалось.

    Перед введением гадобутрола всех пациентов следует проверять на предмет нарушения функции почек посредством сбора данных анамнеза и/или проведения лабораторных анализов.

    Следует с особой тщательностью оценивать соотношение риск/польза применения у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, поскольку в подобных случаях выведение контрастного вещества замедлено. После трех курсов диализа из организма выводится примерно 98% гадобутрола. Для пациентов, находящихся на гемодиализе, следует рассмотреть целесообразность немедленного начала гемодиализа после введения гадобутрола с целью ускорения элиминации контрастного вещества.

    Сообщалось о случаях развития нефрогенного системного фиброза (см. «Побочные действия»), связанных с введением гадолинийсодержащих контрастных средств, включая гадобутрол, пациентам с острой или хронической почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или острой почечной недостаточностью любой степени тяжести, вызванной гепаторенальным синдромом, или в период до и после трансплантации печени.

    Поэтому у таких пациентов использовать гадобутрол следует только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

    У пациентов с нарушением функции почек гадобутрол должен быть полностью выведен из организма, прежде чем будет повторно введено какое-либо контрастное средство. Обычно у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести полное выведение почками происходит в течение 72 ч. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек не менее 80% от назначенной дозы выводится почками в течение 5 дней.

    Судорожные состояния. Особая осторожность требуется при назначении гадобутрола, как и других контрастных средств, содержащих хелат гадолиния, пациентам с низким порогом судорожной готовности.

    Применение гадобутрола должно сопровождаться соблюдением общепринятых правил безопасности проведения магнитно-резонансных исследований (в т.ч. исключение использования ферромагнитных изделий, например кардиостимулятора или аневризматических клипс).

    Применение гадобутрола должно ограничиваться клиниками, оборудованными для оказания экстренной помощи, где есть все необходимое для проведения сердечно-легочной реанимации в кратчайшие сроки. При введении гадобутрола у пациентов с эпилепсией, поражением ЦНС или судорогами в анамнезе может наблюдаться снижение порога судорожной активности. Необходим контроль за состоянием пациента. Кабинет врача должен содержать ЛС для быстрого купирования судорог.

    В связи с тем, что у пациентов в возрасте 65 лет и старше возможно снижение функции почек, необходимо перед проведением исследования оценить функциональные параметры почечной функции (в т.ч. клиренс креатинина).

    Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций не выявлено. Однако, учитывая вероятность побочных действий в виде головокружений, обморочных состояний, следует избегать подобных видов деятельности в течение 24 ч после введения гадобутрола.

    RxList.com

    Нефрогенный системный фиброз

    Гадолинийсодержащие контрастные средства повышают риск развития нефрогенного системного фиброза у пациентов с нарушенной элиминацией ЛС. Следует избегать применения таких контрастных средств, если диагностическая информации о функции почек недостаточна. Риск развития нефрогенного системного фиброза наиболее высокий у пациентов с хроническими серьезными заболеваниями почек (СКФ <30 мл/мин/1,72 м2), а также у пациентов с острым повреждением почек. Ниже риск развития нефрогенного системного фиброза у пациентов с хроническим умеренным заболеванием почек (СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м2) и наиболее низкий риск, если таковой имеется, у пациентов с хроническим легким заболеванием почек (СКФ 60–89 мл/мин/1,73 м2). Нефрогенный системный фиброз может привести к фатальному или тяжелому фиброзу, поражающему кожу, мышцы и внутренние органы.

    Необходимо обследовать пациентов на предмет острого повреждения почек и других состояний, которые могут снизить функцию почек. Признаком острого повреждения почек является быстрое (от нескольких часов до нескольких дней) и обычно обратимое снижение функции почек, обычно сопровождающее хирургическое вмешательство, тяжелую инфекцию, травму или лекарственную интоксикацию. При этом уровень сывороточного креатинина и расчетная СКФ могут не давать достоверную оценку функции почек при остром повреждении почек. У пациентов с риском хронического снижения функции почек (например возраст свыше 60 лет, наличие сахарного диабета или хронической гипертензии) следует оценивать СКФ с помощью лабораторных тестов. К факторам, которые могут повышать риск развития нефрогенного системного фиброза, относится повторное введение гадолинийсодержащих контрастных средств или введение в дозе, превышающей рекомендуемую, и степень почечной недостаточности во время экспозиции. Следует регистрировать применение специфического гадолинийсодержащего контрастного средства и дозу, назначаемую пациенту. У пациентов с наивысшим риском развития нефрогенного системного фиброза не следует превышать рекомендуемую дозу гадобутрола и необходимо делать достаточный перерыв перед повторным применением, чтобы обеспечить выведение ЛС. Для пациентов, находящихся на гемодиализе, следует предусмотреть незамедлительную процедуру гемодиализа после применения гадолинийсодержащего контрастного средства для того, чтобы ускорить выведение контрастного средства. Полезность гемодиализа для предотвращения развития нефрогенного системного фиброза неизвестна.

    Острое повреждение почек. При использовании некоторых гадолинийсодержащих контрастных средств наблюдались случаи острого повреждения почек у пациентов, иногда требующие проведения гемодиализа. Не следует превышать рекомендуемую дозу, т.к. это может увеличить риск острого повреждения почек.

    Экстравазация и реакции в месте введения. Перед применением гадобутрола необходимо обеспечить наличие катетера и убедиться в венозной проходимости. Экстравазация в ткани во время применения гадобутрола может привести к умеренной ирритации.

    Завышенная оценка распространнености злокачественного заболевания при МРТ молочной железы. Проведение МРТ молочной железы с применением гадобутрола приводило к завышенной оценке размера опухоли по сравнению с гистологически подтвержденным раком молочной железы почти у 50% пациенток.

    Взаимодействия с другими действующими веществами

    Перейти

    Торговые названия

    Название Значение Индекса Вышковского®
    Гадовист® 0,0035

      Поиск
    Полная версия >>
    Алфавитный указатель лекарств и субстанций РЛС®
    АБВГДЕЖЗИЙКЛМНОПРСТУФХЦЧШЭЮЯ1-Z

    О компании


    Rambler's Top100
    Рейтинг@Mail.ru