Справочник лекарств РЛС

Алендроновая кислота + Колекальциферол (Alendronic acid + Colecalciferol)

  • Латинское название веществ Алендроновая кислота + Колекальциферол
  • Фармакологическая группа веществ Алендроновая кислота + Колекальциферол
  • Характеристика веществ Алендроновая кислота + Колекальциферол
  • Фармакология
  • Применение веществ Алендроновая кислота + Колекальциферол
  • Противопоказания
  • Ограничения к применению
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия веществ Алендроновая кислота + Колекальциферол
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Пути введения
  • Меры предосторожности веществ Алендроновая кислота + Колекальциферол
  • Взаимодействия с другими действующими веществами
  • Торговые названия
  • Русское название

    Алендроновая кислота + Колекальциферол

    Латинское название веществ Алендроновая кислота + Колекальциферол

    Acidum alendronicum+Colecalciferolum (род. Acidi alendronici+Colecalciferoli)

    Фармакологическая группа веществ Алендроновая кислота + Колекальциферол

    Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • E55 Недостаточность витамина D
  • M81.0 Постменопаузный остеопороз
  • M81.9 Остеопороз неуточненный
  • Характеристика веществ Алендроновая кислота + Колекальциферол

    Комбинация ДВ для лечения остеопороза, в состав которой входят ингибитор костной резорбции (алендроновая кислота) и регулятор кальциево-фосфорного обмена (колекальциферол — витамин D3).

    Фармакология

    Фармакологическое действие - ингибирующее костную резорбцию, регулирующее кальций-фосфорный обмен.

    Фармакодинамика

    Алендронат

    Натрия алендронат — бисфосфонат, который ингибирует опосредованный остеокластами процесс костной резорбции, не оказывая прямого влияния на образование новой костной ткани. Доклинические исследования показывают, что алендронат преимущественно локализуется в зонах активной резорбции кости. Он подавляет активность остеокластов, но не оказывает влияние на привлечение и прикрепление остеокластов. Во время лечения алендронатом формируется нормальная костная ткань.

    Колекальциферол (витамин D3)

    Витамин D3 образуется в коже путем превращения 7-дегидрохолестерина в витамин D3 под действием УФ излучения. При недостатке солнечного света витамин D3 является незаменимым компонентом пищи.

    Витамин D3 метаболизируется до 25-гидроксивитамина D3 в печени, где и происходит его накопление. Превращение в активный кальциймобилизирующий гормон 1,25-дигидроксивитамин D3 (кальцитриол) происходит в почках и тщательно регулируется. Основное действие 1,25-дигидроксивитамина D3 заключается в увеличении кишечной абсорбции кальция и фосфатов, а также в регуляции уровня кальция в плазме, выведения кальция и фосфатов почками, формирования костной ткани и ее резорбции.

    Витамин D3 необходим для нормального формирования костной ткани. Недостаточность витамина D3 развивается в тех случаях, когда пребывание на солнце и потребление витамина D3 с пищей не покрывают потребностей человека. Гиповитаминоз вызывает отрицательный баланс кальция, потерю костной массы, повышенный риск переломов. В тяжелых случаях витаминная недостаточность приводит к вторичному гипопаратиреозу, гипофосфатемии, миастении и остеомаляции с дальнейшим возрастанием риска падений и переломов у пациентов с остеопорозом. Дополнительный прием витамина D3 снижает эти риски и их последствия.

    Фармакокинетика

    Алендронат

    Всасывание. Биодоступность алендроната в дозе 5–70 мг при приеме внутрь натощак не позднее чем за 2 ч до стандартного завтрака составляет 0,64% у женщин и 0,6% у мужчин от в/в дозы. При приеме алендроната натощак за час или полчаса до стандартного завтрака биодоступность снижалась до 0,46 и 0,39% соответственно. При остеопорозе алендронат эффективен при применении натощак не позднее чем за 30 мин до первого приема пищи или жидкости.

    Биодоступность алендроната в составе комбинации алендроновая кислота + колекальциферол (70 мг/5600 ME) эквивалентна его биодоступности в виде алендроната 70 мг.

    Биодоступность алендроната незначительна при его назначении одновременно с приемом пищи или в течение 2 ч после стандартного завтрака. Одновременный прием алендроната с кофе или апельсиновым соком снижает его биодоступность приблизительно на 60%.

    При приеме преднизона внутрь (20 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней) у здоровых лиц не происходит клинически значимого изменения биодоступности алендроната (среднее увеличение биодоступности составляло 20–44%).

    Распределение. Исследования на крысах показывают, что после в/в введения в дозе 1 мг/кг алендронат распределяется в мягкие ткани, а затем быстро перераспределяется в кости либо выводится с мочой. У человека средний Vss, за исключением костной ткани, составляет по меньшей мере 28 л. При пероральном приеме в терапевтических дозах концентрация алендроната в плазме крови не поддается аналитическому определению (<5 нг/мл). Связывание с белками плазмы составляет »78%.

    Метаболизм. Нет данных о том, что алендронат подвергается метаболизму в организме человека или животных.

    Выведение. После однократного в/в введения алендроната, меченного 14С, приблизительно 50% радиоактивного алендроната выводится с мочой в течение 72 ч. Выведение меченного алендроната с калом — незначительно или не определяется. После однократного в/в введения алендроната в дозе 10 мг его почечный клиренс составляет 71 мл/мин, системный клиренс не превышает 200 мл/мин. Через 6 ч после в/в введения концентрация в плазме крови снижается более чем на 95%. Конечный Т1/2 у человека превышает 10 лет, что отражает высвобождение алендроната из костей скелета. Алендронат не выводится через кислотный или щелочной почечный транспорт у крыс, его влияние на выведение других ЛС этим путем у человека не предполагается.

    Колекальциферол

    Всасывание. При применении комбинации алендроновая кислота + колекальциферол (70 мг/5600 ME) у здоровых добровольцев (мужского и женского пола) после утреннего сна натощак за 2 ч до приема пищи среднее значение AUC0–80) для витамина D3 (без поправки на эндогенный витамин D3) составляет 490,2 нг×ч/мл. Средняя Сmax витамина D3 составляет 10,6 нг/мл, а среднее Тmax в сыворотке — 12 ч. Биодоступность 5600 ME витамина D3 в составе комбинации алендроновая кислота + колекальциферол сходна с биодоступностью 5600 ME витамина D3 при изолированном приеме.

    Распределение. После всасывания витамин D3 поступает в кровь в составе хиломикронов и быстро распределяется в основном в печень, где метаболизируется до его основной формы накопления 25-гидроксивитамина D3. Меньшие количества распределяются в жировую и мышечную ткани, где кумулируются в виде витамина D3 для дальнейшего постепенного высвобождения в кровоток. Витамин D3 циркулирует в кровотоке, связанный с витамин-D-связывающим белком.

    Метаболизм. Витамин D3 быстро метаболизируется путем гидроксилирования в печени до 25-гидроксивитамина D3, который в свою очередь метаболизируется в почках до 1,25-дигидроксивитамина D3, являющегося биологически активной формой витамина. Перед выведением витамина происходит его дальнейшее гидроксилирование. Незначительное количество витамина D3 перед выведением подвергается глюкуронированию.

    Выведение. При приеме радиоактивного витамина D3 у здоровых лиц средняя экскреция радиоактивного колекальциферола с мочой составляла 2,4% спустя 48 ч, с калом — 4,9% спустя 4 сут. В обоих случаях радиоактивный колекальциферол выводился преимущественно в виде метаболитов.

    Средний Т1/2 витамина D3 после перорального приема комбинации алендроновая кислота + колекальциферол (70 мг/5600 ME) составляет приблизительно 24 ч.

    Почечная недостаточность

    Доклинические исследования показывают, что алендронат, не поступивший в костную ткань, быстро выводится с мочой. После многократного в/в введения в общей дозе до 35 мг/кг у животных доказательств отложения препарата в костях не обнаружено. Несмотря на отсутствие клинических данных, вероятно, что, как и у животных, при нарушении почечной функции у пациентов выведение алендроната с мочой ухудшается. При нарушении функции почек возможно усиление накопления алендроната в костной ткани.

    Применение веществ Алендроновая кислота + Колекальциферол

    Комбинация алендроновая кислота + колекальциферол предназначена для лечения постменопаузного остеопороза у пациенток, дополнительно не принимающих препараты витамина D и находящихся в группе риска по развитию дефицита витамина D. Эта комбинация снижает риск переломов позвонков и бедра.

    Комбинация алендроновая кислота + колекальциферол предназначена для повышения костной массы у мужчин с остеопорозом.

    Противопоказания

    Заболевания пищевода, замедляющие его опорожнение, например стриктуры или ахалазия; неспособность сидеть или стоять прямо в течение 30 мин; гиперчувствительность к любому компоненту комбинации алендроновая кислота + колекальциферол; гипокальциемия; тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <35 мл/мин); тяжелый дефицит витамина D; тяжелый гипопаратиреоз; мальабсорбция кальция; беременность и грудное вскармливание; детский возраст (до 18 лет).

    Ограничения к применению

    Обострение заболеваний верхних отделов ЖКТ, таких как дисфагия, заболевания пищевода, гастрит, дуоденит или язва желудка (в т.ч. анамнестические сведения о пептической язве, активном желудочно-кишечном кровотечении, хирургическом вмешательстве на верхних отделах ЖКТ в течение года до приема комбинации алендроновая кислота + колекальциферол); заболевания, ассоциированные с гиперпродукцией кальцитриола (лейкоз, лимфома, саркоидоз) и сопутствующей гиперкальциемией и/или гиперкальциурией.

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Комбинация алендроновая кислота + колекальциферол предназначена для лечения женщин только в постклимактерическом периоде и противопоказана при беременности и в период грудного вскармливания.

    Данные о применении комбинации алендроновая кислота + колекальциферол при беременности отсутствуют. Исследования алендроната на животных не выявили прямого повреждающего действия в отношении беременности, развития эмбриона/плода или постнатального развития. Применение алендроната у крыс при беременности вызывало нарушение родовой деятельности вследствие гипокальциемии. Исследования на животных выявили гиперкальциемию и репродуктивную токсичность при применении витамина D в высоких дозах.

    Неизвестно, проникает ли алендронат в грудное молоко. Колекальциферол и некоторые его активные метаболиты проникают в грудное молоко.

    Фертильностъ

    Бисфосфонаты встраиваются в костную ткань, из которой они постепенно высвобождаются в течение многих лет. Количество бисфосфоната, которое может встроиться в кость и т.о. попасть обратно в системный кровоток, прямо пропорционально дозе и продолжительности применения бисфосфоната. Данные о риске для плода у человека отсутствуют, однако существует теоретический риск повреждения плода, особенно костного скелета, если беременность наступит по завершении курса бисфосфоната. Влияние таких переменных, как длительность периода между прекращением терапии бисфосфонатом и зачатием, конкретный вид бисфосфоната и способ введения (в/в или пероральный) в отношении данного риска не изучалось.

    Побочные действия веществ Алендроновая кислота + Колекальциферол

    Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями являются нежелательные реакции со стороны верхних отделов ЖКТ, включая боль в животе, диспепсию, язву пищевода, дисфагию, вздутие живота и кислую отрыжку (≥1/100, <1/10). О следующих нежелательных реакциях сообщалось во время клинических исследований и/или постмаркетингового применения алендроната.

    Дополнительных нежелательных реакций для комбинации алендроновая кислота + колекальциферол установлено не было.

    Частота нежелательных реакций установлена следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

    Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности, включая крапивницу и ангионевротический отек.

    Со стороны обмена веществ и питания: редко — симптоматическая гипокальциемия, часто на фоне факторов предрасположенности1.

    Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение2; нечасто — нарушение вкусовых ощущений2.

    Со стороны органа зрения: нечасто — воспаление глаза (увеит, склерит, эписклерит).

    Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — системное головокружение2; очень редко — остеонекроз наружнего слухового канала (нежелательная реакция класса бисфосфонатов).

    Со стороны ЖКТ: часто — боль в животе, диспепсия, запор, диарея, метеоризм, язва пищевода3, дисфагия3, вздутие живота, кислая отрыжка; нечасто — тошнота, рвота, гастрит, эзофагит3, эрозии пищевода3, мелена2; редко — стриктура пищевода3, изъязвление пищевода3, перфорация язвы, кровотечение верхних отделов ЖКТ1, гастроэзофагеальный рефлюкс.

    Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция2, зуд2; нечасто — кожная сыпь, эритема; редко — кожная сыпь со светочувствительностью, тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз4.

    Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — скелетно-мышечная боль (костей, мышц или суставов), иногда сильная боль1,2; часто — припухлость суставов2; редко — остеонекроз челюсти1,4, атипичный подвертельный и диафизарный переломы бедра (нежелательная реакция класса бисфосфонатов)5.

    Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — астения2, периферический отек2; нечасто — преходящие симптомы как реакция острой фазы (миалгия, недомогание и редко — лихорадка), обычно в связи с началом лечения2.

    1См. «Меры предосторожности».

    2В клинических исследованиях частота была сопоставимой для группы ДВ и группы плацебо.

    3См. «Меры предосторожности».

    4Данная нежелательная реакция была установлена в ходе постмаркетингового наблюдения. Частота «редко» была установлена на основании соответствующих клинических исследований.

    5Установлено при постмаркетинговом применении.

    Взаимодействие

    Алендронат

    Всасывание алендроната может нарушаться, если он в составе комбинации алендроновая кислота + колекальциферол принимается одновременно с пищей, напитками (включая минеральную воду), кальцийсодержащими ЛС, антацидами и другими ЛС для перорального применения. В связи с этим интервал между приемом комбинации алендроновая кислота + колекальциферол и другими ЛС, принимаемыми внутрь, должен составлять не менее 30 мин.

    Поскольку применение НПВС связано с развитием эрозивно-язвенных поражений ЖКТ, следует соблюдать осторожность при одновременном применении НПВС и алендроната (в составе комбинации алендроновая кислота + колекальциферол).

    Колекальциферол

    Олестра, минеральные масла, орлистат, а также секвестранты желчных кислот (колестирамин, колестипол) могут затруднять всасывание витамина D (в составе комбинации алендроновая кислота + колекальциферол). Противосудорожные ЛС, циметидин, тиазидные диуретики могут ускорять катаболизм витамина D (в составе комбинации алендроновая кислота + колекальциферол).

    Передозировка

    Алендронат

    Симптомы: возможны гипокальциемия, гипофосфатемия и нежелательные реакции со стороны верхнего отдела ЖКТ — диспепсия, изжога, эзофагит, гастрит, язва желудка и пищевода.

    Лечение: специфического лечения передозировки алендроната нет. При передозировке комбинации алендроновая кислота + колекальциферол следует принять молоко или антациды для связывания алендроната. Во избежание раздражения пищевода не следует вызывать рвоту. Пациенты должны сохранять вертикальное положение.

    Колекальциферол

    Токсичность витамина D не отмечалась у здоровых взрослых лиц при хроническом приеме в дозах ниже 10000 МЕ/сут. В клинических исследованиях с участием здоровых взрослых лиц прием витамина D3 в суточной дозе 4000 ME в течение 5 мес не вызывал гиперкальциурию и гиперкальциемию.

    Пути введения

    Внутрь.

    Меры предосторожности веществ Алендроновая кислота + Колекальциферол

    Алендронат

    Нежелательные реакции со стороны верхних отделов ЖКТ. Алендронат может вызывать местное раздражение слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ. В связи с возможностью ухудшения основного заболевания во время приема алендроната следует соблюдать осторожность при назначении средства пациентам с заболеваниями верхних отделов ЖКТ, например при дисфагии, заболевании пищевода, гастрите, дуодените, язве, а также при серьезном заболевании ЖКТ, перенесенном в предшествующие 12 мес, например при пептической язве, желудочно-кишечном кровотечении, хирургической операции на верхних отделах ЖКТ, за исключением пилоропластики (см. «Противопоказания»). Для пациентов с диагностированным пищеводом Барретта вопрос о назначении алендроната должен решаться индивидуально на основании оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску.

    При лечении алендронатом известны случаи нежелательных реакций со стороны пищевода (эзофагит, язва или эрозия пищевода), иногда протекавших в тяжелой форме, требовавших стационарного лечения и в редких случаях осложнявшихся формированием стриктуры. В связи с этим врачам необходимо уделять особое внимание любым признакам или симптомам, указывающим на возможные нарушения со стороны пищевода, а пациенты должны быть предупреждены о необходимости прекратить прием алендроната и обратиться к врачу при появлении симптомов раздражения пищевода, таких как дисфагия, боль при глотании или за грудиной, появление или усиление изжоги (см. «Побочные действия»).

    Риск возникновения тяжелых нежелательных явлений со стороны пищевода выше у тех пациентов, которые нарушают рекомендации по приему алендроната и/или продолжают принимать его при появлении симптомов раздражения пищевода. Чрезвычайно важно полностью проинформировать пациентов о значении соблюдения правил приема препарата и убедиться в том, что они поняли это (см. «Способ применения и дозы»). Следует предупредить их о том, что риск развития поражения пищевода возрастает в случае невыполнения данных рекомендаций.

    Хотя в расширенных клинических испытаниях алендроната повышения риска возникновения нежелательных явлений со стороны ЖКТ не отмечалось, в постмаркетинговых отчетах сообщалось о редких случаях развития язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, иногда тяжелой и осложненной (см. «Побочные действия»).

    Остеонекроз челюсти. У больных раком, при лечении которых проводилось в/в введение бисфосфонатов, отмечались случаи остеонекроза челюсти, обусловленного главным образом предшествующей экстракцией зуба и/или локальной инфекцией (в т.ч. остеомиелитом). Многие из них также получали химиотерапию и ГКС. Также известны случаи остеонекроза челюсти у пациентов с остеопорозом при приеме внутрь бисфосфонатов.

    При оценке индивидуального риска развития некроза челюсти следует учитывать следующие факторы риска: сила действия бисфосфоната (наивысшая у золедроновой кислоты), путь введения (см. выше) и общая доза; рак, химиотерапия, радиотерапия, ГКС, ингибиторы ангиогенеза, курение; болезни зубов в анамнезе, плохая гигиена полости рта, пародонтоз, инвазивные стоматологические процедуры и плохо подобранные протезы.

    Перед началом терапии пероральными бисфосфонатами пациентам с неудовлетворительным стоматологическим статусом рекомендуется стоматологический осмотр и превентивные лечебные мероприятия.

    Во время курса бисфосфонатов таким пациентам рекомендуется по возможности избегать инвазивных стоматологических процедур. Если у больного развился остеонекроз во время терапии бисфосфонатами, хирургическое стоматологическое лечение может ухудшить его состояние. Неизвестно, уменьшает ли прекращение приема бисфосфонатов риск остеонекроза челюсти у пациентов, которым требуются стоматологические процедуры. В каждом случае решение должен принимать лечащий врач на основании оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску для конкретного пациента.

    Во время терапии бисфосфонатами следует разъяснить пациентам важность правильной гигиены полости рта, профилактических осмотров, а также предупредить их о необходимости сообщения о любых симптомах со стороны полости рта, например подвижности зубов, боли или появлении припухлости.

    Остеонекроз наружного слухового канала. Сообщается о случаях остеонекроза наружного слухового канала на фоне приема бисфосфонатов, главным образом при длительной терапии. Возможные факторы риска развития остеонекроза наружного слухового канала включают применение стероидов и химиотерапию и/или местные факторы риска, такие как инфекция или травма. Следует рассмотреть возможность наличия остеонекроза наружного слухового канала у пациентов, принимающих бисфосфонаты, у которых отмечено наличие нарушений со стороны органа слуха, таких как боль, выделения или хроническая инфекция.

    Боль в костях и мышцах. Известно о случаях появления болей в костях, суставах и/или мышцах во время курса бисфосфонатов. Во время постмаркетингового применения в редких случаях данные симптомы были выраженными и/или приводили к инвалидности (см. «Побочные действия»). Время появления симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев после начала лечения. У большинства пациентов симптомы разрешались после прекращения лечения. У некоторых из них симптомы появлялись снова при возобновлении приема того же средства или другого бисфосфоната.

    Атипичные переломы бедра. Известно о случаях подвертельных или диафизарных переломов бедра при лечении бисфосфонатами, главным образом у больных, получающих длительную терапию по поводу остеопороза. Эти поперечные или косые переломы могут возникнуть по всей длине бедра от малого вертела бедренной кости до надмыщелкового расширения. Данные переломы происходят после незначительной травмы или без нее. Некоторые пациенты испытывают сильную боль в бедре или паховой области, которая часто сочетается с рентгенологическими симптомами стрессовых переломов, за недели или месяцы до появления полной картины перелома бедра. Переломы часто бывают двусторонними, поэтому у пациентов с переломом бедра, принимающих бисфосфонаты, следует обследовать второе (контралатеральное) бедро. Известно, что данные переломы плохо срастаются. При подозрении на атипичный перелом бедра следует рассмотреть возможность прекращения терапии бисфосфонатами до проведения индивидуальной оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску.

    Во время терапии бисфосфонатами следует рекомендовать пациентам сообщать о любых болях в бедре или в паховой области. Всех пациентов, поступивших с такими жалобами, необходимо осматривать на предмет перелома бедра.

    Почечная недостаточность. Комбинация алендроновая кислота + колекальциферол противопоказана пациентам с почечной недостаточностью при Cl креатинина <35 мл/мин (см. «Противопоказания»).

    Костный и минеральный метаболизм. Следует принимать во внимание и другие причины остеопороза, помимо дефицита эстрогенов и возраста.

    При наличии гипокальциемии концентрацию кальция в крови необходимо нормализовать до начала лечения комбинацией алендроновая кислота + колекальциферол (см. «Противопоказания»).

    Другие нарушения минерального обмена (например дефицит витамина D и гипопаратиреоз) также должны быть эффективно пролечены до начала лечения комбинацией алендроновая кислота + колекальциферол. Содержание витамина D в этой комбинации недостаточно для коррекции гиповитаминоза D. У пациентов с данными нарушениями во время лечения комбинацией алендроновая кислота + колекальциферол необходимо контролировать концентрацию кальция в сыворотке и симптомы гипокальциемии.

    Поскольку алендронат увеличивает содержание минеральных веществ в костях, может наблюдаться снижение уровня кальция и фосфатов в сыворотке крови, особенно при приеме ГКС, понижающих всасывание кальция. Обычно такое снижение небольшое и бессимптомное. Тем не менее известны редкие случаи симптоматической гипокальциемии, которая иногда достигала тяжелой степени и развивалась у пациентов с соответствующей предрасположенностью (например гипопаратиреоз, гиповитаминоз D и мальабсорбция кальция) (см. «Побочные действия»).

    Колекальциферол

    Витамин D3 может способствовать повышению выраженности гиперкальциемии и/или гиперкальциурии при применении у пациентов с заболеваниями, вызывающими неконтролируемую гиперпродукцию кальцитриола (например лейкоз, лимфома, саркоидоз). У таких пациентов необходимо контролировать содержание кальция в моче и сыворотке.

    У пациентов с мальабсорбцией может отмечаться нарушение всасывания витамина D3.

    Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Нет данных о том, что комбинация алендроновая кислота + колекальциферол непосредственно влияет на способность управлять автомобилем или использовать другие механизмы. Некоторые нежелательные явления, например нечеткость зрения, головокружение, сильная боль в суставах и мышцах (см. «Побочные действия»), наблюдавшиеся при приеме комбинации алендроновая кислота + колекальциферол, могут влиять на способность управлять автомобилем и другими механизмами.

    Взаимодействия с другими действующими веществами

    Перейти

    Торговые названия

    Название Значение Индекса Вышковского®
    Фосаванс® Форте 0,0007

      Поиск
    Полная версия >>
    Алфавитный указатель лекарств и субстанций РЛС®
    АБВГДЕЖЗИЙКЛМНОПРСТУФХЦЧШЭЮЯ1-Z

    О компании


    Rambler's Top100
    Рейтинг@Mail.ru