Справочник лекарств РЛС

Анидулафунгин (Anidulafungin)

  • Латинское название вещества Анидулафунгин
  • Фармакологическая группа вещества Анидулафунгин
  • Характеристика вещества Анидулафунгин
  • Фармакология
  • Применение вещества Анидулафунгин
  • Противопоказания
  • Ограничения к применению
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия вещества Анидулафунгин
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Пути введения
  • Меры предосторожности вещества Анидулафунгин
  • Особые указания
  • Взаимодействия с другими действующими веществами
  • Связанные новости
  • Торговые названия
  • Анидулафунгин

    Русское название

    Анидулафунгин

    Латинское название вещества Анидулафунгин

    Anidulafunginum (род. Anidulafungini)

    Химическое название

    N-[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-6-[(1S,2R)-1,2-Дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)этил]-11,20,21,25-тетрагидрокси-3,15-бис[(1R)-1-гидроксиэтил]-26-метил-2,5,8,14,17,23-гексаоксо-1,4,7,13,16,22-гексаазатрицикло[22.3.0.09,139,13]гептакозан-18-ил]- 4-{4-[4-(пентилокси)фенил]фенил}бензамид

    Брутто-формула

    C58H73N7O17

    Фармакологическая группа вещества Анидулафунгин

    Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • B37.7 Кандидозная септицемия
  • B37.8 Кандидоз других локализаций
  • B37.9 Кандидоз неуточненный
  • Код CAS

    166663-25-8

    Характеристика вещества Анидулафунгин

    Полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокандин), синтезированное из продукта ферментации Aspergillus nidulans.

    Белый или почти белый порошок; практически нерастворим в воде, незначительно растворим в этаноле. Молекулярная масса 1140,3.

    Фармакология

    Фармакологическое действие - противогрибковое.

    Ингибирует глюкансинтазу (фермент, присутствующий в клетках грибов, но отсутствующий в клетках млекопитающих), что приводит к ингибированию образования 1,3-β-D-глюкана — важного компонента клеточной стенки грибов.

    Анидулафунгин активен in vitro в отношении Candida albicans, Candida glabrata, Candida parapsilosis и Candida tropicalis.

    In vivo выявлена активность анидулафунгина при парентеральном введении мышам и кроликам, инфицированным Candida albicans, с нормальным и сниженным иммунитетом. Применение анидулафунгина в этих случаях способствовало пролонгированию выживаемости животных и эрадикации Candida albicans в пораженных органах. Анидулафунгин также был эффективен в отношении Candida albicans, устойчивых к флуконазолу, на модели орофарингеальной/эзофагеальной инфекции у кроликов с ослабленным иммунитетом.

    Лекарственная устойчивость. Имеются сообщения об изолятах грибов Candida со сниженной чувствительностью к анидулафунгину, что свидетельствует о возможном развитии резистентности. Клиническое значение этих результатов неизвестно.

    Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

    Длительных исследований канцерогенности анидулафунгина не проведено. Анидулафунгин не проявлял генотоксических свойств в следующих тестах in vitro: бактериальный тест на выявление обратных мутаций, тест на хромосомные аберрации на клетках яичника китайского хомячка, тест на генные мутации в клетках лимфомы мышей, а также в микроядерном тесте у мышей in vivo. Анидулафунгин не оказывал неблагоприятное влияние на фертильность у самцов и самок крыс при в/в введении в дозе 20 мг/кг/сут (в 2 раза выше поддерживающей дозы 100 мг/сут, при расчете на относительную площадь поверхности тела).

    Фармакология и токсикология у животных

    В трехмесячном исследовании у обезьян и крыс при дозах, которые соответствуют значениям системной экспозиции, примерно в 5–6 раз превышающим таковые у человека, у животных обнаруживалась токсичность для печени, включая фокальный гепатоцеллюлярный некроз, гепатоцеллюлярную гипертрофию и увеличение массы печени. У обоих видов животных гепатоцеллюлярная гипертрофия отмечалась еще месяц после окончания применения препарата.

    Фармакокинетика

    После в/в введения распределяется в течение 0,5–1 ч, Vd — 30–50 л. Связывание с белками плазмы составляет более 99%. Не метаболизируется в печени. Подвергается медленной химической деградации при физиологических температуре и pH до неактивных пептидных продуктов; время полужизни анидулафунгина в физиологических условиях in vitro — около 24 ч. Клиренс — около 1 л/ч, T1/2 терминальный — 40–50 ч. Примерно 30% введенной дозы выводится с желчью в течение 9 дней (из них менее 10% — в неизмененном виде), менее 1% экскретируется с мочой.

    Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

    Пациенты с грибковыми инфекциями. Популяционный фармакокинетический анализ IV фазы клинических исследований у пациентов с грибковыми инфекциями (107 мужчин и 118 женщин) показал, что фармакокинетические параметры анидулафунгина не меняются в зависимости от возраста, расы и одновременно применяемых ЛС, известных как метаболические субстраты, ингибиторы или индукторы. Фармакокинетика анидулафунгина у пациентов с грибковыми инфекциями сходна с таковой у здоровых добровольцев.

    Пол. Плазменные концентрации анидулафунгина у мужчин и женщин были сходными. В исследовании с многократным приемом препарата клиренс был немного быстрее у мужчин (на 22%).

    Пожилой возраст. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что медиана клиренса несколько отличается между группой пожилых пациентов (возраст ≥65 лет, медиана клиренса — 1,07 л/ч) и группой пациентов среднего возраста (<65 лет, медиана клиренса — 1,22 л/ч), однако, диапазоны клиренса сходны.

    Раса. Фармакокинетика анидулафунгина не зависит от расы.

    ВИЧ-инфицированные больные. Корректировки дозы не требуется у ВИЧ-инфицированных больных, независимо от сопутствующей антиретровирусной терапии.

    Печеночная недостаточность. Анидулафунгин не метаболизируется в печени. Фармакокинетика анидулафунгина рассматривалась у испытуемых с печеночной недостаточностью класса А, В и С по шкале Child-Pugh. Уровни анидулафунгина не увеличивались у испытуемых с любой степенью печеночной недостаточности. Несмотря на то, что у пациентов с печеночной недостаточностью класса C по шкале Child-Pugh наблюдалось небольшое снижение AUC, это снижение было в пределах параметров, зафиксированных у здоровых испытуемых.

    Почечная недостаточность. Анидулафунгин имеет незначительный почечный клиренс (<1%). В клиническом исследовании у людей с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, а также диализзависимых испытуемых, фармакокинетика анидулафунгина была сходной с таковой у людей с нормальной функцией почек. Анидулафунгин не диализуется и может назначаться независимо от времени проведения гемодиализа.

    Детский возраст. Исследование фармакокинетики анидулафунгина при ежедневном дозировании у иммунокомпрометированных детей (2–11 лет) и подростков (12–17 лет) с нейтропенией показало, что равновесное состояние достигается в первый день после нагрузочной дозы (равной двойной поддерживающей), Cmax и AUCss увеличиваются пропорционально принимаемой дозе. Системное воздействие при введении ежедневных поддерживающих доз 0,75 и 1,5 мг/кг/сут у больных в возрасте от 2 до 17 лет было сопоставимо с тем, которое наблюдалось у взрослых, принимавших дозы 50 и 100 мг/сут, соответственно.

    Применение вещества Анидулафунгин

    Инвазивный кандидоз (в т.ч. кандидемия), кандидоз пищевода.

    Противопоказания

    Гиперчувствительность, в т.ч. к другим эхинокандинам.

    Ограничения к применению

    Детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не определены).

    Применение при беременности и кормлении грудью

    При беременности и в период грудного вскармливания возможно только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода и ребенка.

    Исследования эмбриофетального развития были проведены в дозах до 20 мг/кг/сут у крыс и кроликов (превышает в 2 и 4 раза, соответственно, поддерживающую дозу 100 мг/сут, на основе относительной площади поверхности тела). Введение анидулафунгина приводило к изменениям скелета у плодов крыс, в т.ч. неполной оссификации костей и формированию волнистых, неровных или деформированных ребер. Эти изменения не были дозозависимыми и находились в пределах обычно наблюдаемых в контроле. Влияние на развитие у кроликов (немного сниженная масса плодов) наблюдалось в группе, получавшей высокую дозу, при которой также отмечалась и материнская токсичность. Анидулафунгин проходит через плацентарный барьер у крыс и обнаруживается в плазме плода. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проведено.

    Категория действия на плод по FDA — C.

    Анидулафунгин проникает в молоко лактирующих крыс; неизвестно, экскретируется ли он в грудное молоко человека.

    Побочные действия вещества Анидулафунгин

    Сообщалось о гистаминопосредованных симптомах, включая сыпь, крапивницу, приливы крови к лицу, зуд, бронхоспазм, одышку, гипотензию. Эти реакции развивались редко, если скорость введения анидулафунгина не превышала 1,1 мг/мин.

    В ходе клинических испытаний фазы III при проведении терапии у пациентов с кандидемией и другими формами инвазивного кандидоза (рандомизированное двойное слепое исследование), получавших анидулафунгин (n=131) по 100 мг/сут после нагрузочной дозы 200 мг, побочные эффекты отмечались у 24,4% пациентов. У 9,2% пациентов терапия была прекращена в связи с развитием нежелательных эффектов.

    Побочные эффекты, связанные с терапией анидулафунгином при инвазивном кандидозе (в т.ч. кандидемии) и наблюдавшиеся с частотой ≥2%

    Со стороны органов ЖКТ: диарея (3,1%).

    Со стороны лабораторных показателей: повышение уровня АЛТ (2,3%), АСТ (0,8%), ЩФ (1,5%), ферментов печени (1,5%).

    Прочие: гипокалиемия (3,1%), тромбоз глубоких вен (0,8%).

    В рандомизированном двойном слепом исследовании фазы III у пациентов с кандидозом пищевода, получавших анидулафунгин (n=300) по 50 мг/сут после нагрузочной дозы 100 мг, побочные эффекты отмечались в 14,3% случаев.

    Побочные эффекты, связанные с терапией анидулафунгином при кандидозе пищевода и наблюдавшиеся с частотой ≥1%

    Со стороны органов ЖКТ: усугубление диареи (0,3%), тошнота (1%), рвота (0,7%).

    Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): нейтропения (1%), лейкопения (0,7%), флебит (0,7%).

    Со стороны лабораторных показателей: повышение уровня ГГТ (1,3%), повышение уровня АСТ (0,3%).

    Прочие: головная боль (1,3%), сыпь (1%), гипертермия (0,7%).

    Побочные эффекты, наблюдавшиеся с частотой <2% при лечении инвазивного кандидоза (в т.ч. кандидемии) и <1% при лечении кандидоза пищевода

    Со стороны нервной системы и органов чувств: судороги, головокружение, головная боль, боль в глазах, нечеткость зрения, нарушение зрения.

    Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): мерцательная аритмия, блокада правой ножки пучка Гиса, синусовая аритмия, желудочковая экстрасистолия, гиперемия кожи, прилив крови к лицу, артериальная гипертензия/гипотензия, поверхностный тромбофлебит, коагулопатия, тромбоцитопения, удлинение интервала QT на ЭКГ.

    Со стороны респираторной системы: кашель.

    Со стороны органов ЖКТ: боль в верхней части живота, запор/диарея, диспепсия, непроизвольный стул, тошнота, рвота, изменение показателей печеночных тестов, холестаз, некроз печени.

    Аллергические реакции: ангионевротический отек, эритема, зуд, генерализованный зуд, крапивница.

    Со стороны лабораторных показателей: повышение уровней амилазы, билирубина, креатинфосфокиназы, креатинина, ГГТ, липазы, магния, калия, мочевины, увеличение/снижение числа тромбоцитов, удлинение ПВ.

    Прочие: реакции в месте введения, периферические отеки, озноб, инфекции (кандидоз, клостридиальная инфекция, фунгимия, оральный кандидоз), гиперкальциемия, гипергликемия, гиперкалиемия, гипернатриемия, гипомагниемия, боль в спине, повышенная потливость.

    Взаимодействие

    В доклинических исследованиях in vitro и in vivo показано, что анидулафунгин не метаболизируется с участием цитохрома Р450, не является ингибитором какой-либо CYP-изоформы цитохрома P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A) в клинически значимых концентрациях. Не отмечалось клинически значимого взаимодействия при совместном применении анидулафунгина с другими ЛС (в т.ч. с такими как вориконазол, такролимус, амфотерицин В [липосомальный], рифампицин), при использовании в терапевтических дозах коррекция доз этих ЛС не требуется.

    При одновременном применении с циклоспорином Cmax анидулафунгина существенно не изменялась, однако AUC увеличивалась на 22%. Исследования in vitro продемонстрировали, что анидулафунгин не влияет на метаболизм циклоспорина. Побочные эффекты, которые отмечались в исследовании при совместном назначении анидулафунгина с циклоспорином соответствовали тем, что наблюдались в исследованиях с применением только анидулафунгина. При одновременном использовании обоих ЛС корректировка дозы не требуется.

    Передозировка

    Во время клинических испытаний однократная доза 400 мг анидулафунгина была непреднамеренно введена в виде нагрузочной дозы. Никаких клинических побочных эффектов отмечено не было. В исследовании у 10 здоровых добровольцев при введении нагрузочной дозы 260 мг и затем по 130 мг ежедневно анидулафунгин как правило хорошо переносился; у 3 из 10 субъектов отмечалось транзиторное бессимптомное повышение уровня трансаминаз (≤3 ВГН). Анидулафунгин не диализуется.

    Максимальная нелетальная доза анидулафунгина у крыс составляет 50 мг/кг, что эквивалентно 10 МРДЧ при кандидозе пищевода (50 мг/сут) или 5 МРДЧ при кандидемии и других инфекциях, вызванных Candida (100 мг/сут), на основе сравнения относительной площади поверхности тела.

    Пути введения

    В/в.

    Меры предосторожности вещества Анидулафунгин

    Отклонения в лабораторных показателях функции печени наблюдались как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с грибковыми заболеваниями при применении анидулафунгина. У некоторых пациентов с серьезными заболеваниями, которые принимали вместе с анидулафунгином несколько сопутствующих ЛС, отмечались клинически значимые нарушения функции печени. Также у пациентов были зарегистрированы единичные случаи значительной дисфункции печени, гепатит или печеночная недостаточность  однако причинно-следственной связи с применением анидулафунгина не было установлено. У пациентов, у которых во время лечения проявляются отклонения в лабораторных показателях функции печени, необходимо проводить мониторинг с целью выявления ухудшения функции печени и оценивать риск/пользу продолжения лечения анидулафунгином.

    Не изучалось применение анидулафунгина при эндокардите, остеомиелите, менингите, вызванных Candida, а также нет достаточного количества исследований у больных с нейтропенией, чтобы определить эффективность в этой группе.

    Особые указания

    До начала лечения следует провести соответствующие лабораторные тесты (включая гистопатологию) для выделения и идентификации возбудителя. Терапия анидулафунгином может быть начата до получения результатов этих тестов. После того, как результаты тестов станут известны, противогрибковая терапия должна быть скорректирована соответствующим образом.

    Взаимодействия с другими действующими веществами

    Перейти

    Связанные новости

    Торговые названия

    Название Значение Индекса Вышковского®
    Эраксис 0,0032

      Поиск
    Полная версия >>
    Алфавитный указатель лекарств и субстанций РЛС®
    АБВГДЕЖЗИЙКЛМНОПРСТУФХЦЧШЭЮЯ1-Z

    О компании


    Rambler's Top100
    Рейтинг@Mail.ru