Справочник лекарств РЛС

Ранолазин (Ranolazine)

  • Латинское название вещества Ранолазин
  • Фармакологическая группа вещества Ранолазин
  • Характеристика вещества Ранолазин
  • Фармакология
  • Применение вещества Ранолазин
  • Противопоказания
  • Ограничения к применению
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия вещества Ранолазин
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Пути введения
  • Меры предосторожности вещества Ранолазин
  • Особые указания
  • Взаимодействия с другими действующими веществами
  • Торговые названия
  • Ранолазин

    Русское название

    Ранолазин

    Латинское название вещества Ранолазин

    Ranolazine (род. )

    Химическое название

    (RS)-N-(2,6-Диметилфенил)-2-[4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]пиперазин-1-ил]ацетамид

    Брутто-формула

    C24H33N3O4

    Фармакологическая группа вещества Ранолазин

    Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • I20 Стенокардия [грудная жаба]
  • Код CAS

    142387-99-3

    Характеристика вещества Ранолазин

    Антиангинальное средство. Ранолазин — рацемическая смесь, молекулярная масса 427,54 г/моль. Твердое вещество белого или почти белого цвета. Ранолазин растворим в дихлорметане и метаноле; умеренно растворим в тетрагидрофуране, этаноле, ацетонитриле и ацетоне; слабо растворим в этилацетате, изопропаноле, толуоле и этиловом эфире; очень мало растворим в воде.

    Фармакология

    Фармакологическое действие - антиангинальное.

    Фармакодинамика

    Ранолазин является ингибитором позднего тока ионов натрия в клетки миокарда. Снижение внутриклеточного накопления натрия ведет к уменьшению избытка внутриклеточных ионов кальция. Это уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Снижение избытка внутриклеточного кальция способствует расслаблению миокарда и т.о. снижает диастолическое напряжение стенки желудочков. Клиническим свидетельством торможения позднего натриевого тока под действием ранолазина служит значительное укорочение интервала QTc (QTc — корригированное значение QT, учитывая ЧСС) и положительное влияние на диастолическое расслабление, выявленное в открытом исследовании с участием пациентов с синдромом удлиненного интервала QT (пациенты с синдромом LQT-3, имеющие мутации гена SCN5A ΔKPQ). Эти эффекты ранолазина не зависят от изменений ЧСС, АД или от степени расширения сосудов.

    При применении ранолазина достоверно снижается частота приступов стенокардии в неделю и потребление нитроглицерина для подъязычного применения в сравнении с плацебо, независимо от пола пациентов. Во время лечения развитие толерантности к ранолазину не происходит. После резкого прекращения приема ранолазина частота развития приступов стенокардии не увеличивается.

    Ранолазин имеет значимое преимущество по сравнению с плацебо в увеличении времени до возникновения приступа стенокардии и до появления депрессии сегмента ST на 1 мм при приеме 500–1000 мг 2 раза в сутки. Ранолазин значительно улучшает переносимость физических нагрузок. Для ранолазина зафиксирована зависимость доза–эффект: при приеме более высокой дозы антиангинальный эффект был выше, чем при приеме более низкой дозы.

    При добавлении ранолазина (по 1500 или 2000 мг/сут, разделенные на 2 приема, в сравнении с плацебо на протяжении 12 нед) к лечению атенололом 50 мг/сут либо амлодипином 5 мг/сут либо дилтиаземом 180 мг/сут, доказана эффективность ранолазина, превосходящая плацебо в отношении длительности выполняемых физических нагрузок для обеих исследуемых доз ранолазина (на 24 с больше по сравнению с плацебо). Однако различий в длительности переносимых физических нагрузок между двумя дозами ранолазина не отмечено.

    Эффекты, выявляемые при ЭКГ. У пациентов, получавших лечение ранолазином, отмечались зависящее от дозы и концентрации ранолазина в плазме крови удлинение интервала QTc (около 6 мс при приеме 1000 мг 2 раза в сутки), снижение амплитуды зубца Т и в некоторых случаях двугорбые зубцы Т. Показатели ЭКГ у пациентов, принимающих ранолазин, являются результатом как ингибирования ранолазином скорости быстро выпрямляющего калиевого тока (удлиняет желудочковый потенциал действия), так и ингибирования позднего натриевого тока (укорачивает желудочковый потенциал действия). Популяционный анализ показал, что применение ранолазина как у пациентов со стабильной стенокардией, так и у здоровых добровольцев приводит к удлинению QTc относительно исходного уровня в среднем на 2,4 мс при концентрации ранолазина в плазме 1000 нг/мл. В случае наличия у пациентов клинически значимой печеночной недостаточности скорость удлинения QTc была выше.

    У пациентов, получавших ранолазин, отмечена достоверно меньшая частота возникновения аритмий по сравнению с плацебо, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт» ≥8 сокращений на 1 эпизод.

    RxList.com

    Эффекты, выявляемые при ЭКГ. У пациентов, получавших ранолазин, отмечались зависящие от дозы и плазменной концентрации ранолазина увеличение интервала QTc (см. «Меры предосторожности»), снижение амплитуды зубца Т и в некоторых случаях двугорбые зубцы Т. Эти эффекты, как полагают, вызваны ранолазином, а не его метаболитами. Взаимосвязь между изменением QTc и концентрацией ранолазина в плазме является линейной, с отклонением около 2,6 мс/1000 нг/мл, при экспозициях, соответствующих дозам, в несколько раз выше, чем максимальная рекомендуемая доза 1000 мг 2 раза в день. Вариабельные уровни в крови, достигаемые при заданной дозе ранолазина, дают широкий спектр эффектов на QTc. При Tmax после повторных доз 1000 мг 2 раза в сутки среднее изменение QTc составляло примерно 6 мс, но у 5% людей в популяции при наивысших концентрациях в плазме пролонгация QTc составляла по меньшей мере 15 мс. У пациентов с циррозом при наличии легкой или умеренной печеночной недостаточности взаимосвязь между плазменным уровнем ранолазина и QTc была гораздо выраженнее.

    Возраст, масса тела, пол, раса, ЧСС, застойная сердечная недостаточность, сахарный диабет, почечная недостаточность не влияли на взаимосвязь «наклон QT–концентрация ранолазина».

    Не наблюдалось проаритмических эффектов при 7-дневном холтеровском наблюдении у 3162 пациентов с острым коронарным синдромом, получавших ранолазин. Была отмечена значительно меньшая частота аритмий (желудочковая тахикардия, брадикардия, наджелудочковая тахикардия, а также возникшая фибрилляция предсердий) у больных, получавших ранолазин (80%) по сравнению с плацебо (87%), включая желудочковую тахикардию ≥3 уд. (52% против 61% ). Однако эта разница не приводила к снижению смертности, случаев госпитализации в связи с аритмией или симптомов аритмии.

    Воздействие на гемодинамику. У пациентов, получавших лечение ранолазином в монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными средствами, отмечено незначительное урежение ЧСС (<2 уд./мин) и снижение сАД <3 мм рт.ст.).

    Фармакокинетика

    RxList.com

    Ранолазин экстенсивно метаболизируется в кишечнике и печени и его абсорбция сильно варьирует. Например при дозе 1000 мг 2 раза в день средняя Css составляет 2600 нг/мл с 95% ДИ 400 и 6100 нг/мл. Фармакокинетика (+) R- и (−) S-энантиомеров ранолазина схожи у здоровых добровольцев. Кажущийся терминальный T1/2 ранолазина — 7 ч. Равновесное состояние, как правило, достигается в течение 3 дней при приеме ранолазина 2 раза в сутки. В равновесном состоянии при приеме в дозах от 500 до 1000 мг дважды в день Css и AUC0–τ немного более чем пропорциональны дозе, в 2,2 и 2,4 раза соответственно. При приеме 2 раза в день отношение Cmin/Cmax ранолазина в плазме составляет от 0,3 до 0,6. Фармакокинетика ранолазина не зависит от возраста, пола или приема пищи.

    Всасывание. После приема ранолазина внутрь Сmах в плазме крови, как правило, достигается через 2–6 ч. При приеме ранолазина 2 раза в сутки Сss обычно достигается в течение 3 дней. Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после приема внутрь составляет 35–50%, с высокой степенью индивидуальной вариабельности. При повышении дозы от 500 до 1000 мг 2 раза в сутки наблюдается 2,5–3 кратное повышение AUC в равновесном состоянии. У здоровых добровольцев Сss составляет приблизительно 1770 нг/мл, в равновесном состоянии AUC0–12 в среднем равна 13700 нг·ч/мл после приема ранолазина по 500 мг 2 раза в день. Прием пищи не влияет на скорость и полноту всасывания ранолазина.

    Распределение. Приблизительно 62% ранолазина связывается с белками плазмы крови, в основном с альфа1-кислыми гликопротеинами и незначительно с альбумином. Средний Vss составляет около 180 л.

    RxList.com

    Абсорбция и распределение. После перорального приема Сmах ранолазина в плазме достигается между 2 и 5 ч. После перорального приема 14C-ранолазина в виде раствора 73% дозы обнаруживается в системном кровотоке в виде ранолазина или метаболитов. Биодоступность ранолазина при приеме таблеток — 76% в сравнении с таковой при приеме раствора ранолазина. Поскольку ранолазин является субстратом P-gp, ингибиторы P-gp могут увеличивать абсорбцию ранолазина.

    Пища (завтрак с высоким содержанием жиров) не имеет существенного влияния на Cmax и AUC ранолазина. Таким образом, ранолазин можно применять вне зависимости от приема пищи. В диапазоне концентраций от 0,25 до 10 мкг/мл примерно 62% ранолазина связано с белками плазмы человека.

    Метаболизм. Ранолазин подвергается быстрому и практически полному метаболизму в печени. Наиболее важными путями метаболизма ранолазина являются О-деметилирование и N-деалкилирование. Ранолазин метаболизируется главным образом изоферментом CYP3A4, а также изоферментом CYP2D6. При приеме по 500 мг 2 раза в сутки у людей с недостаточной активностью изофермента CYP2D6 показатель AUC превышает аналогичную величину для людей с нормальной скоростью метаболизма на 62%. Аналогичная разница для дозы 1000 мг 2 раза в сутки составила 25%.

    Выделение. В неизмененном виде почками и через кишечник выделяется менее 5% от принятой дозы ранолазина. Клиренс ранолазина зависит от дозы, снижаясь при ее повышении. T1/2 ранолазина в равновесном состоянии после приема внутрь составляет около 7 ч.

    RxList.com

    Метаболизм и выведение. Ранолазин метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A и в меньшей степени — изоферментом CYP2D6. После однократной пероральной дозы ранолазина в виде раствора приблизительно 75% дозы выводится с мочой и 25% — с фекалиями. Ранолазин быстро и экстенсивно метаболизируется в печени и кишечнике; менее 5% выводится в неизмененном виде с мочой и фекалиями. Фармакологическая активность метаболитов изучена недостаточно. После достижения равновесного состояния при приеме от 500 до 1500 мг 2 раза в день для 4 наиболее распространенных метаболитов в плазме AUC составляли примерно от 5 до 33% по отношению к ранолазину и T1/2 полураспада отмечалось в диапазоне от 6 до 22 ч.

    Особые группы пациентов

    ХСН (III –IV функциональные классы по классификации NYHA). При ХСН происходит повышение концентрации ранолазина в плазме крови приблизительно в 1,3 раза.

    Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени, по сравнению со здоровыми добровольцами, показатель AUC ранолазина был в среднем в 1,7–2 раза выше. Была отмечена значительная индивидуальная вариабельность величины AUC у добровольцев с почечной недостаточностью. AUC фармакологически активных метаболитов повышалась в 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.

    Длительность нахождения ранолазина в плазме крови увеличивается в 1,2 раза у пациентов с почечной недостаточностью средней степени (Cl креатинина 30–60 мл/мин). У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) было обнаружено увеличение длительности нахождения ранолазина в плазме крови в 1,3–1,8 раза.

    Влияние диализа на фармакокинетику ранолазина не изучалось.

    Печеночная недостаточность. Показатель AUC ранолазина не изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени, однако повышается в 1,8 раза в случае печеночной недостаточности средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью); у таких пациентов было более выражено удлинение интервала QTc. Опыт применения ранолазина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствует.

    Пожилой возраст. Клинически значимых изменений фармакокинетических параметров ранолазина в зависимости от возраста не наблюдалось.

    У пожилых пациентов вследствие возрастного снижения функции почек возможно усиление действия ранолазина.

    Масса тела. У пациентов с массой тела 40 кг было отмечено, что действие ранолазина в 1,4 раза превышает его действие у пациентов с массой тела 70 кг.

    Применение вещества Ранолазин

    Стабильная стенокардия.

    Противопоказания

    Повышенная чувствительность к ранолазину; тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <30 мл/мин); печеночная недостаточность средней (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени; одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон); одновременное применение с антиаритмическими средствами класса Iа (например хинидин) или класса III (например дофетилид), кроме амиодарона; с соталолом; дети до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); беременность; период грудного вскармливания.

    Ограничения к применению

    Печеночная недостаточность легкой степени тяжести (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью); почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (Cl креатинина 30–80 мл/мин); возраст старше 65 лет; масса тела пациента менее 60 кг; хроническая сердечная недостаточность (III–IV функциональные классы по классификации NYHA); синдром врожденного удлиненного интервала QT в анамнезе, в т.ч. семейном; диагностированное приобретенное удлинение интервала QT; недостаточность изофермента CYP2D6; одновременное применение с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (дилтиазем, флуконазол, эритромицин); одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum); одновременное применение с ингибиторами P-gp (верапамил, циклоспорин).

    У пациентов с сочетанием нескольких из вышеперечисленных состояний возможно усиление действия ранолазина, в т.ч. увеличивается риск возникновения побочных эффектов. В этом случае необходим регулярный мониторинг состояния с целью раннего выявления побочных эффектов, при необходимости может потребоваться снижение дозы или отмена ранолазина.

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Данных о применении ранолазина у беременных женщин не имеется.

    Проникновение ранолазина в грудное молоко не исследовалось.

    В связи с отсутствием данных применение ранолазина при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

    RxList.com

    Ввиду отсутствия доступных данных об использовании ранолазина у беременных женщин, нет возможности информировать о каких-либо лекарственноассоциированных рисках. Исследования у крыс и кроликов не показали каких-либо признаков вреда для плода при экспозиции, соответствующей 4 МРДЧ.

    В целом для населения США оцениваемый фоновый уровень риска серьезных врожденных пороков развития и выкидышей при клинически установленной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

    Данные о присутствии ранолазина в женском молоке, влиянии на грудного ребенка или воздействии на выработку грудного молока отсутствуют. Однако ранолазин присутствует в молоке крыс. Следует оценивать риск и пользу, исходя из клинической потребности матери в ранолазине и потенциальных неблагоприятных эффектов на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

    Побочные действия вещества Ранолазин

    Побочные эффекты, наблюдаемые у пациентов, принимающих ранолазин, в большинстве случаев характеризуются легкой или средней степенью выраженности и развиваются обычно в течение первых 2 нед применения.

    Ниже перечислены побочные эффекты, для которых была признана возможная связь с применением ранолазина.

    Частоту возникновения побочных эффектов определяли как: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100; <1/10); нечасто (≥1/1,000; <1/100); редко (≥1/10000; <1/1000) и очень редко (<1/10000).

    Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — снижение аппетита, анорексия, дегидратация.

    Со стороны психики: нечасто — тревога, бессонница, помутнение сознания, галлюцинации; редко — дезориентация.

    Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение, парестезия; редко — амнезия, спутанность сознания, потеря сознания, нарушения координации движений, нарушения походки, паросмия.

    Со стороны органа зрения: нечасто — нечеткость зрения, зрительные расстройства, диплопия.

    Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго, шум в ушах; редко — снижение слуха.

    Со стороны ССС: нечасто — приливы крови к лицу, выраженное снижение АД; редко — похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия.

    Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка, кашель, носовые кровотечения; редко — ощущение сдавления в горле.

    Со стороны пищеварительного тракта: часто — запор, тошнота, рвота; нечасто — боль в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка; редко — панкреатит, эрозивный дуоденит, гипестезия полости рта.

    Со стороны кожных покровов и подкожных тканей: нечасто — кожный зуд, гипергидроз; редко — аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, кожная сыпь, ангионевротический отек.

    Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто — боль в конечностях, мышечные спазмы, припухлость суставов; редко — мышечная слабость.

    Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — дизурия, гематурия, хроматурия; редко — острая почечная недостаточность, задержка мочи.

    Со стороны мочеполовой системы: редко — эректильная дисфункция.

    Общие расстройства: часто — астения; нечасто — повышенная утомляемость, периферические отеки.

    Прочие нарушения: нечасто — повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, удлинение корригированного интервала QTc, тромбоцитоз и лейкоцитоз, снижение массы тела; редко — повышение активности печеночных ферментов.

    RxList.com

    Опыт клинических исследований

    Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и не может прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.

    В контролируемых клинических испытаниях в общей сложности 2018 пациентов с хронической стенокардией получали лечение ранолазином. Из пациентов, принимавших ранолазин, 1026 были включены в 3 двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследования (CARISA, ERICA, MARISA) продолжительностью до 12 нед. Кроме того, по окончании исследований, 1251 пациент получали лечение ранолазином в открытых долгосрочных исследованиях; 1227 пациентов принимали ранолазин более чем 1 год, 613 пациентов — в течение более 2 лет, 531 пациент — в течение более 3 лет и 326 пациентов — более 4 лет.

    В контролируемых исследованиях у больных стенокардией при приеме ранолазина в рекомендуемых дозах около 6% пациентов прекратили лечение из-за развития неблагоприятных эффектов по сравнению с 3% пациентов в группе, получавшей плацебо. Наиболее распространенными неблагоприятными реакциями, которые привели к прекращению приема ранолазина, и более частыми, чем в группе плацебо, были головокружение (1,3% против 0,1%), тошнота (1% против 0%), астения, запор и головная боль (каждая примерно 0,5% против 0%). Дозы выше 1000 мг 2 раза в день переносились плохо.

    В контролируемых клинических исследованиях у больных стенокардией наиболее часто сообщалось о следующих связанных с лечением неблагоприятных реакциях (>4% и более распространены в группе, получавшей ранолазин, чем в группе, получавшей плацебо): головокружение (6,2%), головная боль (5,5%), запор (4,5%), тошнота (4,4%). Головокружение могло быть дозозависимым. В открытых долгосрочных исследованиях подобный профиль побочных реакций не отмечался.

    Следующие дополнительные побочные реакции отмечались с частотой от 0,5 до 4% у пациентов, получавших ранолазин, и были более частыми, чем наблюдаемые в группе плацебо.

    Со стороны ССС: брадикардия, пальпитация.

    Со стороны органа слуха и лабиринтные расстройства: шум в ушах, головокружение.

    Со стороны органа зрения: затуманенное зрение.

    Со стороны ЖКТ: боль в животе, сухость во рту, рвота, диспепсия.

    Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения, периферические отеки.

    Со стороны обмена веществ и питания: анорексия.

    Со стороны нервной системы: обморок (вазовагальный).

    Со стороны психики: состояние спутанности сознания.

    Со стороны почек и мочевыводящих путей: гематурия.

    Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка.

    Со стороны кожи и подкожных тканей: гипергидроз.

    Со стороны сосудов: артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия.

    Другие (<0,5%), но потенциально клинически важные побочные реакции, наблюдавшиеся более часто при приеме ранолазина, чем при приеме плацебо, во всех контролируемых исследованиях включали: ангиоэдему, почечную недостаточность, эозинофилию, хроматурию, повышение уровня мочевины в крови, гипестезию, парестезию, тремор, легочный фиброз, тромбоцитопению, лейкопению, панцитопению.

    Масштабное клиническое испытание у пациентов с острым коронарным синдромом было неудачным в плане демонстрации преимущества ранолазина, но не было отмечено явного проаритмического эффекта у этих пациентов высокого риска.

    Отклонения лабораторных показателей

    Ранолазин вызывает небольшое снижение уровня HbA1c. Ранолазин не показан для лечения диабета.

    Ранолазин вызывает повышение уровня креатинина сыворотки на 0,1 мг/дл, независимо от предшествующей почечной функции, вероятно путем ингибирования канальцевой секреции креатинина. В общем повышение имеет быстрое начало, не показывает никаких признаков прогрессирования во время длительной терапии, является обратимым после прекращения приема ранолазина и не сопровождается изменениями содержания остаточного азота крови. У здоровых добровольцев ранолазин в дозе 1000 мг 2 раза в день не оказывал влияние на СКФ. Более заметное и прогрессивное увеличение креатинина сыворотки было ассоциировано с увеличением остаточного азота или калия, указывающим на острую почечную недостаточность, и было зарегистрировано после начала терапии ранолазином у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. «Меры предосторожности», Почечная недостаточность).

    Постмаркетинговый опыт

    Следующие побочные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного использования ранолазина. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту и установить причинно-следственную связь с экспозицией ЛС.

    Со стороны нервной системы: тремор, парестезия, нарушение координации движений и другие серьезные неврологические побочные эффекты, как сообщалось, наблюдались иногда одновременно у пациентов, принимавших ранолазин. Начало развития этих реакций часто было связано с увеличением дозы или экспозиции ранолазина. Многие пациенты сообщали о разрешении симптомов после отмены ЛС или уменьшения дозы.

    Со стороны психики: галлюцинации.

    Со стороны почек и мочевыводящих путей: дизурия, задержка мочи.

    Со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек, зуд, сыпь.

    Взаимодействие

    Ранолазин является субстратом цитохрома Р450. Одновременное применение ранолазина с ингибиторами изофермента CYP3A4 увеличивает концентрацию ранолазина в плазме крови. Вероятность развития дозозависимых побочных эффектов (например тошнота, головокружение) может также увеличиваться с повышением концентрации ранолазина в плазме крови.

    RxList.com

    Влияние других ЛС на ранолазин. Данные in vitro показывают, что ранолазин является субстратом CYP3A и в меньшей степени — CYP2D6. Ранолазин также является субстратом Р-gp.

    Влияние ранолазина на другие ЛС. In vitro ранолазин и его О-деметилированный метаболит являются слабыми ингибиторами CYP3A и умеренными ингибиторами CYP2D6 и P-gp. In vitro ранолазин является ингибитором OCT2.

    Одновременное применение противопоказано

    Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4. Одновременное применение ранолазина и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, не­фазодон) противопоказано (см. «Противопоказания»). Одновременное лечение кетоконазолом 200 мг 2 раза в сутки повышает AUC ранолазина в 3–3,9 раза.

    Грейпфрутовый сок также является сильным ингибитором изофермента CYP3A4.

    RxList.com

    Сильные ингибиторы CYP3A. Одновременное применение ранолазина и сильных ингибиторов изофермента CYP3A, включая кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, не­фазодон, нелфинавир, ритонавир, индинавир и саквинавир противопоказано (см. «Противопоказания»). Плазменные уровни ранолазина при приеме в дозе 1000 мг 2 раза в сутки увеличиваются на 220% при совместном применении с кетоконазолом 200 мг 2 раза в сутки.

    Одновременное применение с осторожностью

    Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4. Дилтиазем (180–360 мг 1 раз в сутки), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывает, в зависимости от дозы, повышение средних Css ранола­зина в 1,5–2,4 раза.

    Для пациентов, получающих лечение дилтиаземом и другими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например эритромицин, флуконазол) рекомендуется титрация дозы ранолазина. Может потребоваться снижение дозы ранолазина.

    RxList.com

    Умеренные ингибиторы CYP3A. У пациентов, принимающих умеренные ингибиторы CYP3A, включая дилтиазем, верапамил, эритромицин, флуконазол и грейпфрутовый сок или грейпфрутсодержащие продукты, необходимо ограничить ежедневную дозу ранолазина до 500 мг 2 раза в сутки. Уровни ранолазина в плазме при приеме 1000 мг 2 раза в сутки увеличиваются от 50 до 130% при применении дилтиазема в дозах от 180 до 360 мг соответственно. Плазменные уровни ранолазина при ежедневном приеме в дозе 750 мг 2 раза в сутки увеличиваются на 100% при применении верапамила 120 мг 3 раза в сутки.

    Дилтиазем. Ранолазин не влияет на фармакокинетику дилтиазема у здоровых добровольцев при приеме дилтиазема 60 мг 3 раза в день и ранолазина 1000 мг 2 раза в день.

    Индукторы изофермента CYP3A4. Не следует начинать прием ранолазина пациентам, получающим лечение индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Так как, например, рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) снижает Css ранолазина в плазме крови примерно на 95%.

    RxList.com

    Индукторы CYP3A. Не следует принимать ранолазин пациентам, получающим лечение индукторами CYP3A, такими как рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) снижает плазменные концентрации ранолазина (при дозе 1000 мг 2 раза в сутки) примерно на 95%.

    Ингибиторы изофермента CYP2D6. Ранолазин частично метаболизируется изоферментом CYP2D6. Одновременное применение ранолазина с ингибиторами изофермента CYP2D6 может приводить к повышению концентрации ранолазина в плазме крови. Одновременное применение ранолазина 1000 мг 2 раза в сутки с сильным ингибитором изофермента CYP2D6 пароксетином 20 мг 1 раз в сутки повышает среднюю Css ранолазина в плазме крови примерно в 1,2 раза. Коррекция дозы не требуется. Одновременное применение ранолазина 500 мг 2 раза в сутки и сильного ингибитора изофермента CYP2D6 может привести к повышению AUC ранолазина приблизительно на 62%.

    RxList.com

    Ингибиторы CYP2D6. Пароксетин в дозе 20 мг 1 раз в сутки увеличивал на 20% концентрации ранолазина у здоровых добровольцев, получавших ранолазин в дозе 1000 мг 2 раза в сутки. Корректировка дозы ранолазина у пациентов, принимающих ингибиторы CYP2D6, не требуется.

    Ингибиторы/субстраты P-gp. Ранолазин является субстратом P-gp. Ингибиторы P-gp (например циклоспорин, верапамил) повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. Верапамил (120 мг 3 раза в сутки) повышает Css ранолазина в 2,2 раза. Для пациентов, получающих лечение ингибиторами P-gp, рекомендуется титрация дозы ранолазина. Может потребоваться снижение дозы ранолазина.

    С другой стороны, ранолазин является умеренным ингибитором P-gp и может увеличивать концентрацию субстратов P-gp в плазме крови. Тканевое распределение лекарственных веществ, которые транспортируются с помощью P-gp, может быть увеличено.

    RxList.com

    Ингибиторы P-gp. Одновременное применение ранолазина и ингибиторов P-gp, таких как циклоспорин, может приводить к повышению концентрации ранолазина. Для пациентов, получающих лечение ингибиторами P-gp, такими как циклоспорин, при одновременном применении с ранолазином рекомендуется титрация дозы ранолазина на основании клинического ответа пациентов.

    Субстраты изофермента CYP2D6. Имеются данные, что ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. Прием ранолазина по 750 мг 2 раза в день повышает концентрацию метопролола в плазме крови в 1,8 раза. Поэтому при одновременном применении с ранолазином может усиливаться действие метопролола или других субстратов изофермента CYP2D6 (например пропафенон и флекаинид, в меньшей степени — трициклические антидепрессанты и нейролептики), вследствие чего может потребоваться снижение дозы этих ЛС.

    RxList.com

    Субстраты CYP2D6. Ранолазин в дозе 750 мг 2 раза в день увеличивает плазменную концентрацию разовой дозы субстрата CYP2D6 — метопролола немедленного высвобождения (100 мг) — на 80% у экстенсивных метаболизаторов по CYP2D6 без необходимости коррекции дозы метопролола. У экстенсивных метаболизаторов декстрометорфана — субстрата CYP2D6 — ранолазин частично ингибирует образование основного метаболита — декстрорфана.

    Экспозиция CYP2D6 субстратов, таких как трициклические антидепрессанты и нейролептики, может быть увеличена при совместном применении с ранолазином, и могут потребоваться более низкие дозы этих ЛС.

    Субстраты изофермента CYP2B6. Потенциал к ингибированию изофермента CYP2B6 не установлен. Во время назначения совместно с субстратами изофермента CYP2B6 (например бупропион, эфавиренз, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.

    Дигоксин. Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1,5 раза при одновременном применении дигоксина и ранолазина. Поэтому необходим контроль концентрации дигоксина в начале и после окончания терапии с применением ранолазина.

    RxList.com

    Дигоксин. Плазменные концентрации ранолазина значимо не изменяются при совместном применении с дигоксином в дозе 0,125 мг 1 раз в день.

    ЛС, транспортируемые P-gp (субстраты P-gp). Одновременное применение ранолазина и дигоксина приводит к увеличению экспозиции дигоксина. Возможно, будет необходима корректировка дозы дигоксина.

    Ранолазин увеличивает концентрации дигоксина на 50% у здоровых добровольцев при применении ранолазина в дозе 1000 мг 2 раза в день и дигоксина в дозе 0,125 мг 1 раз в день.

    Субстраты изофермента CYP3A4. Ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что может привести к повышению концентрации субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови и потребовать коррекцию дозы чувствительных субстратов изофермента CYP3A4 (например симвастатин, ловастатин) и субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус).

    Симвастатин. Метаболизм и клиренс симвастатина в высокой степени зависят от изофермента CYP3A4. Прием ранолазина по 1000 мг 2 раза в день повышает концентрацию лактона симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови приблизительно в 2 раза. Прием симвастатина в высоких дозах ассоциирован с развитием рабдомиолиза, также были описаны случаи развития рабдомиолиза при одновременном применении ранолазина и симвастатина. Максимальная доза симвастатина для пациентов, одновременно принимающих ранолазин, не должна превышать 20 мг/сут.

    Аторвастатин. Одновременное применение ранолазина 1000 мг 2 раза в сутки и аторвастатина 80 мг 1 раз в сутки увеличивает Сmах и AUC аторвастатина в 1,4 и в 1,3 раза соответственно, Сmах и AUC метаболитов аторвастатина изменяются не более чем на 35%. При одновременном применении ранолазина и аторвастатина может потребоваться снижение дозы аторвастатина и проведение надлежащего клинического контроля.

    Для других статинов, метаболизирующихся с участием изофермента CYP3A4 (ловастатин), может потребоваться корректировка дозы.

    Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус. Увеличение концентрации в плазме крови такролимуса — субстрата изофермента CYP3A4 — было отмечено у пациентов на фоне применения ранолазина. При одновременном применении такролимуса и ранолазина рекомендуется проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови и при необходимости проводить корректировку дозы. Такой подход рекомендован и для других субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например циклоспорин, сиролимус, эверолимус).

    RxList.com

    Субстраты CYP3A. Плазменные уровни симвастатина — субстрата CYP3A — и его активного метаболита увеличивались на 100% у здоровых добровольцев, получавших симвастатин в дозе 80 мг 1 раз в день и ранолазин 1000 мг 2 раза в день. Средняя экспозиция аторвастатина (80 мг 1 раз в сутки) у здоровых добровольцев увеличивалась на 40% после совместного применения с ранолазином (1000 мг 2 раза в день). Однако у одного человека экспозиция аторвастатина и метаболитов в присутствии ранолазина была увеличена примерно на 400%.

    При совместном применении симвастатина с ранолазином в любой дозе необходимо снизить дозу симвастатина до 20 мг 1 раз в сутки. Может потребоваться корректировка дозы других чувствительных субстратов CYP3A (например ловастатин) и субстратов CYP3A с узким терапевтическим диапазоном (например циклоспорин, такролимус, сиролимус), т.к. ранолазин может увеличить плазменные концентрации этих ЛС.

    Слабые ингибиторы CYP3A. Слабые ингибиторы CYP3A — симвастатин (20 мг 1 раз в сутки) и циметидин (400 мг 3 раза в сутки) — не увеличивают экспозицию ранолазина у здоровых добровольцев.

    Субстраты транспортера органических катионов 2 (ОСТ2). При одновременном применении ранолазина 500 и 1000 мг 2 раза в сутки и метформина 1000 мг 2 раза в сутки концентрация метформина в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом типа 2 повышается в 1,4 и в 1,8 раза соответственно. Возможно повышение концентрации в плазме крови других субстратов ОСТ2, включая пиндолол и варениклин, при одновременном применении с ранолазином.

    RxList.com

    У пациентов с сахарным диабетом типа 2 экспозиция метформина увеличивалась на 40 и 80% после приема ранолазина в дозе 500 мг 2 раза в день и 1000 мг 2 раза в день соответственно.

    У пациентов с сахарным диабетом типа 2 сопутствующее использование ранолазина 1000 мг 2 раза в день и метформина приводило к повышению плазменных уровней метформина. При приеме ранолазина 1000 мг 2 раза в день совместно с метформином доза метформина не должна превышать 1700 мг/сут. Необходим мониторинг уровня глюкозы в крови и оценка рисков, связанных с высокими экспозициями метформина.

    Экспозиция метформина не увеличивалась значимым образом при приеме ранолазина в дозе 500 мг 2 раза в сутки.

    ЛС, удлиняющие интервал ОТс. Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и других ЛС, удлиняющих интервал QTc, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. К числу таких ЛС относятся определенные антигистаминные препараты (например терфенадин, астемизол, мизоластин), определенные антиаритмические средства (например хинидин, дизопирамид, прокаинамид), а также эритромицин и трициклические антидепрессанты (например имипрамин, доксепин, амитриптилин).

    Передозировка

    Симптомы: головокружение, тошнота и рвота. При в/в введении ранолазина были дополнительно отмечены следующие симптомы: диплопия, заторможенность, обморок. Выраженность симптомов может усиливаться при увеличении дозы.

    Лечение: симптоматическое, под тщательным наблюдением врача.

    В течение 30 мин после приема ранолазина можно предпринять меры по предотвращению его всасывания из ЖКТ (промывание желудка, прием активированного угля).

    Гемодиализ малоэффективен.

    Пути введения

    Внутрь.

    Меры предосторожности вещества Ранолазин

    Ранолазин применяется длительно.

    Почечная недостаточность. Для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени (Cl креатинина 30–80 мл/мин) рекомендуется титрация дозы. Ранолазин противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин).

    Учитывая возможность снижения функции почек, у пациентов пожилого и старческого возраста необходимо регулярно проводить мониторинг оценки состояния функции почек при длительном применении ранолазина.

    RxList.com

    Почечная недостаточность. Острая почечная недостаточность развивалась у некоторых пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) при приеме ранолазина. Если развивается острая почечная недостаточность (например заметное увеличение сывороточного креатинина, ассоциированное с повышением остаточного азота крови), необходимо прекратить прием ранолазина и принять соответствующие меры.

    Необходим мониторинг функции почек после начала и периодически в процессе лечения у пациентов от умеренной до тяжелой почечной недостаточности (Cl креатинина <60 мл/мин) ввиду увеличения креатинина сыворотки, сопровождающегося повышением содержания остаточного азота.

    Фармакокинетическое исследование ранолазина у испытуемых с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) было остановлено, когда у 2 из 4 людей развилась острая почечная недостаточность после применения ранолазина в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 5 дней (начальная фаза) с последующим приемом 1000 мг 2 раза в день (1 доза у одного испытуемого и 11 доз у другого). Повышение креатинина, остаточного азота крови и калия наблюдалось у 3 человек в начальной фазе (прием 500 мг). У одного субъекта был необходим гемодиализ, в то время как у других 2 улучшение наступило при отмене ЛС. У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени необходим периодический контроль функции почек. При развитии острой почечной недостаточности прием ранолазина следует прекратить.

    В отдельном исследовании Cmax была увеличена от 40 до 50% у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами без нарушения функции почек, что свидетельствует о сходном увеличении экспозиции у пациентов с почечной недостаточностью независимо от степени ее выраженности. Фармакокинетику ранолазина у больных на диализе не оценивали.

    Печеночная недостаточность. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется титрация дозы. Ранолазин противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени.

    RxList.com

    Печеночная недостаточность. Ранолазин противопоказан пациентам с циррозом печени. В исследовании у пациентов с циррозом Cmax ранолазина была увеличена на 30% у пациентов с легкой степенью (класс A по Чайлд-Пью) печеночной недостаточности, но увеличивалась на 80% у больных с умеренной степенью (класс B по Чайлд-Пью) печеночной недостаточности по сравнению с пациентами без печеночной недостаточности. Это увеличение не было достаточным для объяснения 3-кратного увеличения пролонгации интервала QT, наблюдавшегося у пациентов с циррозом с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени выраженности.

    Пожилой возраст (старше 65 лет). У пациентов пожилого возраста может наблюдаться усиление действия ранолазина из-за возрастного снижения функции почек. Отмечается повышенная частота возникновения побочных эффектов.

    RxList.com

    Применение в гериатрии. В контролируемых исследованиях из общего числа больных с хронической стабильной стенокардией, получавших ранолазин, 496 (48%) были в возрасте ≥65 лет и 114 (11%) — в возрасте ≥75 лет. Не было выявлено различий в эффективности между пожилыми и молодыми пациентами. Не было различий в безопасности для пациентов ≥65 лет по сравнению с более молодыми пациентами, но пациенты ≥75 лет, получавшие ранолазин, по сравнению с группой плацебо, имели высокую частоту побочных эффектов, их бóльшую выраженность и большее количество случаев прекращения лечения из-за неблагоприятных событий. В целом подбор дозы для пожилого пациента должен, как правило, начинаться с минимальной эффективной дозы.

    Применение в педиатрии. Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов не установлены.

    Масса тела (менее 60 кг). Подбор дозы для пациентов с массой тела менее 60 кг должен проводиться с осторожностью, т.к. случаи побочных эффектов у таких пациентов наблюдались чаще.

    ХСН. Подбор дозы для пациентов с ХСН средней или тяжелой степени (III–IV функциональные классы по классификации NYHA) должен проводиться с осторожностью. Необходимо проводить регулярный мониторинг развития побочных эффектов, при необходимости должна быть снижена доза ЛС или отменено лечение.

    RxList.com

    Применение у пациентов с сердечной недостаточностью. Наличие сердечной недостаточности (класс I–IV по NYHA) не оказывало существенное влияние на фармакокинетику ранолазина. Ранолазин оказывал минимальное влияние на ЧСС и АД у пациентов со стенокардией и сердечной недостаточностью класса I–IV по NYHA. У пациентов с сердечной недостаточностью корректировка дозы ранолазина не требуется.

    Удлинение интервала QT. Популяционный анализ объединенных данных, полученных при исследовании пациентов и здоровых добровольцев, показал, что зависимость длительности интервала QTс от концентрации в плазме крови может быть оценена как 2,4 мс на 1000 нг/мл, что приблизительно равно повышению с 2 до 7 мс для диапазона концентраций в плазме крови, соответствующего дозе от 500 до 1000 мг ранолазина, принимаемой 2 раза в сутки. Следовательно, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT в анамнезе, наличием удлинения интервала QT в семейном анамнезе, пациентов с известным приобретенным удлинением интервала QT, а также пациентов, получающих лечение ЛС, влияющими на интервал QTc.

    RxList.com

    Удлинение интервала QT. Ранолазин блокирует кальциевый ток и пролонгирует интервал QTc дозозависимым образом.

    Клинический опыт при остром коронарном синдроме не выявил повышенного риска проаритмии или внезапной смерти. Тем не менее, имеются немногочисленные случаи влияния высоких доз (>1000 мг 2 раза в день) или экспозиции ранолазина, других QT-пролонгирующих ЛС, разновидностей калиевых каналов, приводившие к удлинению интервала QT, у пациентов с семейным анамнезом (или врожденным) синдрома удлинения QT или у пациентов с известным приобретенным удлинением QT-интервала.

    Недостаточная активность изофермента CYP2D6. Риск увеличения частоты возникновения побочных эффектов в указанных группах повышается у пациентов с недостаточной активностью изофермента CYP2D6 (пациенты с медленным метаболизмом) по сравнению с пациентами с нормальной способностью к метаболизации изофермента CYP2D6 (пациенты с быстрым метаболизмом). Меры предосторожности разработаны с учетом риска для пациентов с «медленным» метаболизмом изофермента CYP2D6 и являются необходимыми в случае, если статус метаболизма изофермента CYP2D6 неизвестен. Для пациентов с быстрым метаболизмом изофермента CYP2D6 нет необходимости в таких мерах предосторожности. У пациентов с выявленным (например путем генотипирования) или известным ранее интенсивным статусом метаболизма изофермента CYP2D6 ранолазин должен применяться с осторожностью в случае наличия нескольких из вышеперечисленных факторов риска.

    RxList.com

    Применение у пациентов с сахарным диабетом. При оценке данных популяционной фармакокинетики у больных стенокардией и здоровых людей не выявлено влияние диабета на фармакокинетику ранолазина. У пациентов с сахарным диабетом корректировка дозы не требуется.

    Ранолазин вызывает небольшое снижение HbA1c у пациентов с диабетом, клиническая значимость которого неизвестна. Ранолазин не следует рассматривать как средство для лечения сахарного диабета.

    Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Исследований о влиянии ранолазина на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами не проводилось. Учитывая возможность развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения, диплопия, спутанность сознания, нарушение координации движений и галлюцинации, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

    Особые указания

    При дефиците лактазы, наследственной непереносимости лактозы, синдроме глюкозо-галактозной мальабсорбции применение ранолазина (только для дозировки 1000 мг) противопоказано.

    Взаимодействия с другими действующими веществами

    Перейти

    Торговые названия

    Название Значение Индекса Вышковского®
    Ранекса® 0,0072

      Поиск
    Полная версия >>
    Алфавитный указатель лекарств и субстанций РЛС®
    АБВГДЕЖЗИЙКЛМНОПРСТУФХЦЧШЭЮЯ1-Z

    О компании


    Rambler's Top100
    Рейтинг@Mail.ru