Справочник лекарств РЛС

Лахинимод (Laquinimod)

  • Латинское название вещества Лахинимод
  • Фармакологическая группа вещества Лахинимод
  • Характеристика вещества Лахинимод
  • Фармакология
  • Применение вещества Лахинимод
  • Противопоказания
  • Ограничения к применению
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия вещества Лахинимод
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Пути введения
  • Меры предосторожности вещества Лахинимод
  • Взаимодействия с другими действующими веществами
  • Торговые названия
  • Лахинимод

    Русское название

    Лахинимод

    Латинское название вещества Лахинимод

    Laquinimodum (род. Laquinimodi)

    Химическое название

    5-Хлор-N-этил-4-гидрокси- 1-метил-2-оксо-N-фенил-1,2- дигидрохинолин-3-карбоксамид (и в виде натриевой соли)

    Брутто-формула

    C19H17ClN2O3

    Фармакологическая группа вещества Лахинимод

    Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • G35 Рассеянный склероз
  • Код CAS

    248282-07-7

    Характеристика вещества Лахинимод

    Иммуномодулятор с протективным действием по отношению к ЦНС, предназначенный для перорального лечения рассеянного склероза.

    Фармакология

    Фармакологическое действие - иммуномодулирующее.

    Фармакодинамика

    Иммуномодулятор, обладающий протективным действием по отношению к ЦНС.

    Механизм действия лахинимода до конца не изучен, однако выявлено несколько направлений его активности. В частности, лахинимод обладает модулирующим действием по отношению к иммунной системе, проникает через ГЭБ и оказывает прямое влияние на клетки ЦНС, не обладая общим иммуносупрессивным действием. В экспериментальных моделях это выражалось в снижении демиелинизации и снижении числа аксонов.

    Эффективность лахинимода, установленная у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, выражалась в уменьшении активности заболевания, снижении атрофических процессов в головном мозге, снижении риска возникновения рецидивов заболевания и числа рецидивов, подтвержденных методом МРТ с контрастированием очаговых поражений при помощи гадолиния, а также замедлении прогрессирования инвалидизации пациентов.

    Фармакокинетика

    Фармакокинетический профиль лахинимода характеризуется высокой биодоступностыо, высокой степенью связывания с белками плазмы (более 98%), низким клиренсом (0,09 л/ч), низким Vd (около 10 л), длительным конечным T1/2 (около 80 ч). Фармакокинетика лахинимода носит линейный характер при применении в терапевтических дозах от 0,05 до 0,24 мг/сут. При применении 1 раз в сутки лахинимод достигает равновесных концентраций в течение 14 дней. Колебания концентрации при применении 1 раз в сутки незначительны (около 30%).

    Абсорбция

    При приеме внутрь абсолютная биодоступность лахинимода составляет около 90%. При приеме натощак абсорбция быстрая, и Сmax в плазме достигается в течение 1 ч после приема. При одновременном приеме жирной высококалорийной пищи Тmax увеличивается на 5 ч, Сmax — на 30%, AUC — на 10%.

    Распределение

    VSS лахинимода не зависит от дозы и составляет около 10 л. Лахинимод обратимо связывается с белками плазмы крови, преимущественно с сывороточным альбумином. Связывание е белками плазмы — 98%.

    Метаболизм

    Системный клиренс лахинимода низкий, около 0,09 л/ч. Так как лахинимод не связывается с эритроцитами, его клиренс при приеме внутрь составляет 0,16 л/ч (плазменный клиренс/0,6), что соответствует 0,2% печеночного кровотока.

    Основными путями метаболизма лахинимода являются гидроксилирование 6-, 8-хинолина и N-деметилирование хинолинового кольца, в основном, при участии изофермента CYP3А4. Метаболиты, концентрация которых составляет менее 1% после приема лахинимода, фармакологически не активны.

    Выведение

    Лахинимод выводится почками и желчью в основном в виде метаболитов. В ходе клинических исследований установлено, что примерно 79% дозы выводится в течение 14 дней почками (51%) и кишечником (28%). Около 3,5% лахинимода выводится в неизмененном виде. Конечный T1/2 составляет около 80 ч.

    Фармакокинетика в особых клинических случаях

    У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина 30–59 мл/мин/1,73 м2) при приеме лахинимода в дозе 0,6 мг Сmax не отличалась от значений у здоровых добровольцев, AUC повышалась в 1,4 раза.

    Фармакокинетика лахинимода у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м2) не изучалась, поэтому применение лахинимода у данной группы пациентов не рекомендуется.

    У пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) при приеме лахинимода в дозе 0,6 мг Сmax не отличалась от значений у здоровых добровольцев, AUC повышалась в 1,2 и 2,3 раза соответственно.

    Фармакокинетика у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалась, поэтому применение лахинимода у данной группы пациентов не рекомендуется.

    Применение вещества Лахинимод

    Рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз.

    Противопоказания

    Гиперчувствительность к лахинимоду, тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью), тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73м2), одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4 — карбамазепин, эфавиренц, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин; беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.

    Ограничения к применению

    Пациенты пожилого возраста, одновременное применение с мощными (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, эритромицин, телитромицин) или умеренными (флуконазол, дилтиазем, верапамил) ингибиторами изофермента CYP3A4, легкая и умеренная печеночная недостаточность, легкая и умеренная почечная недостаточность.

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Применение лахинимода при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано (недостаточно данных по безопасности и эффективности). Женщинам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции как в период терапии лахинимодом, так и в течение 4 нед после ее завершения.

    Побочные действия вещества Лахинимод

    Наиболее частыми нежелательными реакциями при терапии лахинимодом были головная боль (19,1%), боль в спине/шее (14,6%), боль в животе (10,3%). Боль в спине/шее, а также повышение активности печеночных трансаминаз (4,7%) были определены как маркеры безопасности.

    Представленные ниже нежелательные реакции выявлены в ходе клинических исследований III фазы. Частота нежелательных реакций классифицирована в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто — не менее 10%; часто — нe менее 1% но менее 10%; нечасто — не менее 0,1% но менее 1%; редко — не менее 0,01% но менее 0,1%; очень редко (включая единичные случаи) — менее 0,01%.

    Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия.

    Со стороны ЦНС: очень часто — головная боль; часто — тревога.

    Со стороны ЖКТ: очень часто — боль в животе; часто — запор, поражения зубов и десен, вздутие живота; нечасто — сухость слизистой оболочки полости рта.

    Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, ГГТ, ACT).

    Со стороны дыхательной системы: часто — кашель; нечасто — бронхоспазм.

    Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — инфекционные поражения кожи.

    Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — боль в спине/шее; часто — артралгия; нечасто — бурсит.

    Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — инфекции мочевыводящих путей; нечасто — внезапные позывы к мочеиспусканию.

    Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — нарушение менструального цикла, маточное кровотечение.

    Прочие: часто — периферические отеки, повышение концентрации фибриногена, повышение активности амилазы в сыворотке.

    В плацебо-контролируемых исследованиях боль в спине/шее отмечалась у 14,6% пациентов, получавших терапию лахинимодом в дозе 0,6 мг, и у 8,3% пациентов, получавших плацебо. Боль тяжелой степени отмечалась у 0,7% пациентов, получавших лахинимод, и у 0,5% пациентов, получавших плацебо.

    В трех случаях боли в спине при применении лахинимода были описаны как серьезные нежелательные реакции. Состояние двух пациентов улучшилось после симптоматической терапии, третьему пациенту потребовалась фиксационная терапия на уровне L5-S1. Все пациенты продолжили участие в исследовании.

    Синдром Бадда-Киари был зафиксирован однократно у пациента с мутацией коагуляционного фактора V.

    При проведении клинических исследований повышение активности печеночных трансаминаз отмечалось у 9,3% пациентов, получавших терапию лахинимодом, по сравнению с 5,3% в контрольной группе.

    Клинически значимое повышение активности печеночных ферментов (в 3 раза выше ВГН) отмечалось у 4,7% пациентов, получавших терапию лахинимодом, чаще у мужчин. У 74% пациентов активность печеночных ферментов снижалась самостоятельно, несмотря на продолжавшуюся терапию. Сопутствующего повышения концентрации общего или прямого билирубина выявлено не было, признаков печеночной недостаточности не отмечалось.

    Несмотря на незначительные отклонения показателей гемоглобина от нормы, прямой зависимости снижения концентрации гемоглобина у пациентов, принимающих лахинимод, не выявлено.

    Взаимодействие

    Метаболизм лахинимода осуществляется в основном при участии изофермента CYP3A4.

    При одновременном применении лахинимода и мощных (например итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, эритромицин, телитромицин) или умеренных (например флуконазол, дилтиазем, верапамил) ингибиторов изофермента CYP3A4 может повыситься AUC лахинимода. Следует избегать длительного (более 1 мес) применения таких комбинаций.

    Отдельные взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP3A4:

    - при одновременном применении с кетоконазолом в дозе 400 мг/сут в течение 28 дней у здоровых добровольцев AUC лахинимода повышалась в 3,1 раза без изменения показателя Сmax;

    - при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг/сут в течение 21 дня у здоровых добровольцев AUC лахинимода повышалась в 2,5 раза без изменения показателя Сmax;

    - при одновременном применении с циметидином в дозе 1600 мг/сут в течение 21 дня у здоровых добровольцев показатели AUC и Сmax не изменялись.

    При одновременном применении лахинимода с индукторами изофермента CYP3A4 (например карбамазепин, эфавиренц, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин) может снизиться концентрация лахинимода и, как следствие, его эффективность, поэтому применение данных комбинаций не рекомендуется.

    Отдельные взаимодействия с индукторами изофермента CYP3А4:

    - при одновременном применении с рифампицином в дозе 600 мг/сут в течение 21 дня у здоровых добровольцев AUC лахинимода снижалась в 5 раз без изменения показателя Сmax.

    Взаимодействие с другими ЛС

    Субстраты изофермента CYP1A2. При одновременном применении кофеина с повторными дозами лахинимода (0,6 мг) у здоровых добровольцев AUC и Сmax кофеина снизились в 5 и 2 раза соответственно. Лахинимод является мощным индуктором изофермента CYP1A2 и может привести к заметному уменьшению концентрации в плазме крови ЛС, которые метаболизируются под действием этого изофермента. При одновременном применении лахинимода с субстратами изофермента CYP1A2 с узким терапевтическим индексом (например ропинирол, клозапин, теофиллин) необходимо регулировать дозу субстратов изофермента CYP1A2 и наблюдать за клиническим состоянием пациента в начале применения или при отмене лахинимода. В начале применения лахинимода в данной комбинации необходимо увеличить дозу субстратов изофермента CYP1A2 для того, чтобы поддержать их эффективность. При отмене лахинимода дозу субстратов изофермента CYP1A2 следует уменьшить для предотвращения передозировки, которая способна привести к развитию серьезных неблагоприятных реакций со стороны субстратов изофермента CYP1A2.

    Субстраты изофермента CYP3A4. При одновременном применении повторных доз лахинимода (0,6 мг) с мидазоламом у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение AUC мидазолама примерно в 1,5 раза без изменения Сmax мидазолама.

    Лахинимод является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что следует учитывать при одновременном применении с препаратами с узким терапевтическим индексом.

    Передозировка

    В ходе клинических исследований случаев передозировки лахинимода выявлено не было. При приеме дозы, превышающей рекомендуемую в 4 раза (2,4 мг/сут), профиль безопасности оставался схожим с профилем безопасности у пациентов, принимающих рекомендуемую дозу.

    Лечение: симптоматическая терапия.

    Пути введения

    Внутрь.

    Меры предосторожности вещества Лахинимод

    Применение лахинимода может сопровождаться незначительным, бессимптомным повышением активности печеночных трансаминаз (АЛТ, ГГТ, ACT), что обычно может происходить в течение первых 6 мес лечения. Возвращение к исходному уровню активности обычно происходит в течение 3 мес при продолжении лечения.

    У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд- Пью) применение лахинимода противопоказано.

    У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м2) применение лахинимода противопоказано.

    Лахинимод является мощным индуктором изофермента CYP1A2 системы цитохрома Р450 и одновременное применение с ЛС, метаболизирующимися посредством изофермента CYP1A2, может привести к заметному уменьшению их концентрации в плазме крови.

    При одновременном применении лахинимода с субстратами изофермента CYP1A2 с узким терапевтическим индексом может потребоваться коррекция дозы и тщательное клиническое наблюдение за пациентом в начале лечения лахинимодом или при его отмене. В начале лечения лахинимодом доза субстрата изофермента CYP1A2, возможно, должна быть увеличена, чтобы поддержать его эффективность. При отмене лахинимода доза субстрата изофермента CYP1A2 должна быть снижена, чтобы предотвратить передозировку и, как следствие, развитие серьезных неблагоприятных реакций (см. «Взаимодействие»).

    При одновременном применении лахинимода и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 может увеличиться AUC лахинимода. Следует избегать длительного (более 1 мес) одновременного применения лахинимода и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 (см. «Взаимодействие»).

    При одновременном применении лахинимода с индукторами изофермента CYP3A4 может снизиться концентрация лахинимода в плазме крови и его эффективность. Не рекомендуется одновременное применение лахинимода с индукторами изофермента CYP3A4 (см. «Взаимодействие»).

    В ранние сроки после начала лечения лахинимодом может отмечаться бессимптомное снижение концентрации гемоглобина, как правило, преходящего характера, не требующее прекращения применения лахинимода или применения антианемической терапии.

    Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Специальных исследований не проводилось. Однако в случае развития нежелательных реакций со стороны ЦНС следует соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

    Взаимодействия с другими действующими веществами

    Перейти

    Торговые названия

    Название Значение Индекса Вышковского®
    Нервентра 0,0007

      Поиск
    Полная версия >>
    Алфавитный указатель лекарств и субстанций РЛС®
    АБВГДЕЖЗИЙКЛМНОПРСТУФХЦЧШЭЮЯ1-Z

    О компании


    Rambler's Top100
    Рейтинг@Mail.ru