Нарлапревир (Narlaprevir)

  • Латинское название вещества Нарлапревир
  • Фармакологическая группа вещества Нарлапревир
  • Характеристика вещества Нарлапревир
  • Фармакология
  • Применение вещества Нарлапревир
  • Противопоказания
  • Ограничения к применению
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия вещества Нарлапревир
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Пути введения
  • Меры предосторожности вещества Нарлапревир
  • Торговые названия
  • Русское название

    Нарлапревир

    Латинское название вещества Нарлапревир

    Narlaprevirum (род. Narlapreviri)

    Брутто-формула

    C36H61N5O7S

    Фармакологическая группа вещества Нарлапревир

    Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • B18.2 Хронический вирусный гепатит C
  • Характеристика вещества Нарлапревир

    Противовирусное средство.

    Фармакология

    Фармакологическое действие - противовирусное.

    Фармакодинамика

    Механизм действия

    Нарлапревир является сильным пероральным ингибитором NS3 сериновой протеазы вируса гепатита С. Оказывает ингибирующее воздействие путем ковалентного, но обратимого связывания с сериновым активным центром протеазы вируса гепатита С посредством кетоамидной функциональной группы. Таким образом, нарлапревир ингибирует полипротеиновый процессинг вируса и предотвращает его репликацию в инфицированных клетках хозяина.

    Противовирусная активность в клеточной культуре

    Противовирусная активность нарлапревира изучалась в биохимическом анализе медленных ингибиторов протеазы и системы репликона вируса гепатита С, которая представляет собой хорошо изученную модель репликации вируса. Константа ингибирования (Ki) нарлапревира для NS3 протеазы генотипа lb составляет 7 нМ. Также нарлапревир проявляет активность в отношении генотипов 1а, 2а, 3а и 4 (Ki=0,7; 3; 7 и 16 нМ соответственно). В системе бицистронного репликона генотипа lb показатели нарлапревира IC50 и IC90 (концентрация, вызывающая 90% ингибирование) составляют 20 и 40 нМ соответственно. В системе же репликона генотипа la IC90 нарлапревира составляет 140 нМ. В присутствии 50% сыворотки крови человека IC50 нарлапревира в репликоне lb увеличивается до 720 нМ.

    Резистентность

    При проведении биохимических тестов и исследований репликона продемонстрирована перекрестная устойчивость к нарлапревиру при мутациях резистентности, возникших при применении других кетоамидных ингибиторов протеазы вируса гепатита С. Активность нарлапревира умеренно снижается при следующих основных мутациях вируса, ассоциированных с резистентностью к другим ингибиторам протеазы вируса гепатита С: V36M (Ki=12 нМ, IC50 для репликона = 430 нМ, IC90=940 нМ), V170A (Ki=30 нМ, IC50=300 нМ, IC90=900 нМ) и Т54А (Ki=40 нМ, IC50=400 нМ, IC90=700 нМ). Активность нарлапревира значительно снижается в отношении мутаций в локусах 155 (R155K) и 156 (A156S/T). Кратность увеличения резистентности при двойных мутациях приблизительно эквивалентна суммам показателей для отдельных мутаций (т.е. зависимость мультипликативная, а не аддитивная). Нарлапревир в полной мере активен в отношении мутации D168V.

    Фармакокинетика

    Всасывание

    После назначения нарлапревира внутрь после приема пищи в дозах 300–1500 мг один раз в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг один раз в сутки у здоровых лиц средние значения Тmах нарлапревира находились в диапазоне от 2,5 до 4,5 ч. Значения Сmах, Cmin и AUC, количественно отражающие концентрацию нарлапревира в организме, увеличивались пропорционально повышению дозы нарлапревира. Нарлапревир рекомендуется принимать с пищей, т.к. при назначении нарлапревира после приема пищи средние общие значения AUC и Сmах увеличивались в 1,8 и 2,8 раз относительно показателей, полученных в условиях натощак. При этом не выявлено явной задержки в достижении Тmах после приема пищи по сравнению с дозированием в условиях натощак.

    Распределение

    Нарлапревир умеренно связывается с белками плазмы (от 86,5 до 91,4%) и характеризуется большим Vd, что предполагает экстенсивное распределение в тканях.

    Метаболизм

    Нарлапревир экстенсивно метаболизируется путем окисления, редукции, расщепления и N-деалкилирования. Главным образом метаболизм нарлапревира и его основного метаболита обеспечивается изоферментом CYP3А4 цитохрома Р450. Под действием изофермента CYP3A4 нарлапревир и его основной неактивный метаболит преобразуются в окисленные метаболиты. Таким образом, нарлапревир представляет собой субстрат изофермента CYP3A4. Также нарлапревир проявляет слабые ингибирующие свойства в отношении изофермента CYP3A4. При совместном применении нарлапревира с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 ритонавиром наблюдается увеличение концентрации нарлапревира за счет оптимизации минимальных концентраций, что позволяет применять более удобный режим лечения — один раз в день.

    Выведение

    Выведение нарлапревира изучалось в исследовании с радиоактивными изотопами, в котором здоровые добровольцы получали дозу 400 мг 14С-нарлапревира внутрь в виде монотерапии или в комбинации с ритонавиром. Нарлапревир преимущественно экскретируется через кишечник (на 81,1%), почечный же клиренс вносит минимальный вклад (3,14%) в выведение нарлапревира. Применение ритонавира снижает клиренс и существенно повышает T1/2 нарлапревира.

    Применение вещества Нарлапревир

    Лечение хронического вирусного гепатита С, вызванного вирусом генотипа 1, у пациентов старше 18 лет с компенсированным поражением печени, в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, ранее не получавших противовирусную терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином, или у которых предшествующее двухкомпонентное лечение пэгинтерфероном альфа и рибавирином было неэффективным.

    Нарлапревир нельзя применять в качестве монотерапии.

    Противопоказания

    Повышенная чувствительность к нарлапревиру; тяжелая нейтропения (уровень нейтрофилов <500 клеток/мкл); печеночная недостаточность; предшествующее лечение хронического гепатита С ингибиторами протеазы вируса гепатита С (в связи с отсутствием данных по применению нарлапревира в составе противовирусной терапии у больных, ранее леченных ингибиторами протеазы вируса гепатита С, а также повторных курсов терапии с применением нарлапревира); беременность или период кормления грудью (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»); возраст до 18 лет (данные о безопасности и эффективности отсутствуют); соответствующие противопоказания к применению ритонавира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, т.к. нарлапревир следует применять только в комбинации с этими препаратами.

    Ограничения к применению

    Совместный прием с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, требует тщательного контроля параметров ЭКГ. Назначение многократных терапевтических доз нарлапревира (300 мг/сут) в комбинации с ритонавиром (100 мг/сут) не приводит к значимому удлинению интервала QTс. При назначении нарлапревира в дозе 1500 мг, многократно превышающей терапевтическую, в комбинации с ритонавиром 100 мг 1 раз в день в течение 5 дней наблюдалось удлинение интервала QT.

    Нейтропения, анемия.

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Комбинация нарлапревира с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказана при беременности и в период грудного вскармливания. Нарлапревир в исследованиях in vivo не продемонстрировал эмбрио- и фетотоксичность, однако отмечались признаки токсичности для организма матери.

    Женщинам, получающим лечение нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, а также женщинам-партнерам мужчин, получающих комбинацию этих препаратов, следует соблюдать особую осторожность для предупреждения беременности. Во время терапии женщины и мужчины детородного возраста должны использовать барьерный метод контрацепции (презерватив и/или диафрагма/шеечный колпачок).

    Побочные действия вещества Нарлапревир

    Ниже представлены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе лечения нарлапревиром в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

    Для градации частоты побочных эффектов использовалась классификация ВОЗ: очень часто (>1 случая на 10 назначений); часто (>1 случая на 100 назначений) и нечасто (<1 случая на 100 назначений).

    Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — фарингит, герпес-вирусная инфекция.

    Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения.

    Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность.

    Со стороны эндокринной системы: нечасто — гипотиреоз.

    Со стороны обмена веществ и питания: часто — снижение аппетита, гиперурикемия; нечасто — гипертриглицеридемия.

    Со стороны психики: нечасто — расстройство сна, бессонница, снижение интереса.

    Со стороны нервной системы: часто — головная боль, дисгевзия; нечасто — сонливость, головокружение.

    Со стороны органа зрения: нечасто — глазная боль.

    Со стороны сердца: нечасто — тахикардия.

    Со стороны сосудов: нечасто — артериальная гипертензия.

    Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель; нечасто — тахипноэ.

    Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, диарея; нечасто — боль в верхней части живота, сухость во рту, необычный кал, рвота, дискомфорт в животе, хейлит, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровоточивость десен, анальный зуд, анальная трещина, прокталгия.

    Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гипербилирубинемия.

    Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожный зуд, алопеция, крапивница, сыпь (папулезная, макулярная); нечасто — ксеродерма, сухость кожных покровов, дерматит, экзема, гипергидроз, сыпь.

    Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия, артралгия; нечасто — боль в спине, боль в конечности.

    Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — гемоглобинурия, протеинурия.

    Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — бартолинит.

    Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — астения; часто — гриппоподобное состояние, озноб, пирексия, утомляемость, боль; нечасто — гипертермия.

    Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение уровня Hb; часто — снижение массы тела, повышение температуры тела, повышение активности ГГТ, снижение количества тромбоцитов; нечасто — снижение количества нейтрофилов, снижение количества лейкоцитов, повышение активности АСТ, повышение активности ЩФ в крови, повышение АД, повышение уровня триглицеридов в крови.

    Взаимодействие

    Нарлапревир является субстратом и слабым ингибитором изофермента CYP3A4, кроме того, ритонавир, обязательный компонент терапии с применением нарлапревира, является сильным ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому при применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами, ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4, возможно изменение концентрации как нарлапревира и ритонавира, так и сопутствующих препаратов.

    Было показано, что прием нарлапревира в терапевтических дозах в комбинации с ритонавиром не приводит к удлинению скорректированного интервала QT (QTcF). Однако в дозах, многократно превышающих терапевтическую, нарлапревир в комбинации с ритонавиром может удлинять интервал QTcF. Поэтому нарлапревир следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих препараты, удлиняющие интервал QT.

    Передозировка

    Максимальная концентрация нарлапревира в плазме была определена при применении нарлапревира в дозе 1500 мг однократно в сутки в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг однократно в сутки на протяжении 5 дней. При этом явления токсичности не наблюдались. Данные по передозировке нарлапревира отсутствуют.

    Следует осуществлять общие профилактические мероприятия и тщательный мониторинг жизненных функций организма. Если пациент находится в сознании, следует вызвать рвоту, возможно применение активированного угля внутрь.

    Пути введения

    Внутрь.

    Меры предосторожности вещества Нарлапревир

    Не допускается применение нарлапревира в качестве монотерапии (см. «Показания», «Способ применения и дозы»). Нарлапревир следует назначать только в сочетании с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

    Во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего и биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки.

    Отмена терапии. Комбинированное лечение рекомендуется полностью прекратить в следующих случаях:

    - при развитии вирусологического прорыва (увеличение уровня РНК вируса гепатита С на ≥1 lg 10 выше низшего уровня или определяемый уровень РНК вируса гепатита С во время лечения после первоначального падения ниже предела обнаружения);

    - при сывороточном уровне РНК вируса гепатита С >100 МЕ/мл на 12-й нед лечения, свидетельствующем о недостаточной эффективности лечения и малой вероятности достижения стойкого вирусологического ответа;

    - при наступлении беременности пациентки, получающей лечение нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином;

    - при развитии декомпенсированного заболевания печени (цирроз печени класса В или С по классификации Чайлд-Пью).

    Коррекция дозы или приостановление терапии. Снижение дозы нарлапревира и/или ритонавира во время терапии не допускается. В случае отмены терапии нарлапревиром по причине развития нежелательных реакций или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии нарлапревиром не допускается.

    В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.

    Снижение Hb ниже нормы отмечалось на 8–12 нед лечения у большей доли пациентов, получавших нарлапревир и ритонавир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, в сравнении с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. В начале терапии нарлапревиром и ритонавиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином чаще отмечалось снижение абсолютного числа лейкоцитов ниже нормы по сравнению с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. Однако после 4-й нед группы лечения по этому показателю не различались.

    Влияние на способность к управлению транспортными средствами, механизмами. В настоящее время не были выявлены какие-либо эффекты нарлапревира, влияющие на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Специальных исследований влияния нарлапревира на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось.

    Из-за возможности появления утомляемости или сонливости на фоне комбинированной терапии нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином не рекомендуется управлять автомобилем и/или сложной техникой.

    Торговые названия

    Название Значение Индекса Вышковского®
    Нарлапревир 0.0011
    Арланса® 0.0009


    Еще много интересного
    Полная версия >>
    © РЕГИСТР ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РОССИИ® РЛС®, 2000-2019.

    Все права защищены. Не разрешается коммерческое использование материалов. Информация предназначена для медицинских специалистов.

    Rambler's Top100
    Рейтинг@Mail.ru