Себелипаза альфа (Sebelipasum alfa) описание

Рекомбинантная человеческая лизосомная кислая липаза, очищенная от яичного белка трансгенных кур и имеющая аминокислотную последовательность нативного человеческого фермента.

Очищенная себелипаза альфа является гликопротеином с шестью N-связанными участками гликозилирования. Гликаны себелипазы альфа состоят преимущественно из N-ацетилглюкозамина и N-связанных структур, заканчивающихся маннозными, а также манноза-6-фосфатными фрагментами. Описанные N-гликановые структуры облегчают поглощение макрофагами белка в клетках с помощью маннозных или манноза-6-фосфатных рецепторов.

Фармакодинамика

Себелипаза альфа — фермент, который применяется в качестве заместительной ферментной терапии с целью улучшения метаболизма липидов и уменьшения накопления эфиров Хс и триглицеридов у пациентов всех возрастов при дефиците лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ).

ДЛКЛ (болезнь Вольмана или болезнь накопления эфиров Хс) представляет собой редкую аутосомно-рецессивную лизосомную болезнь накопления, характеризующуюся генетическим дефектом LAL-гена и приводящую к заметному снижению или потере активности лизосомной кислой липазы (ЛКЛ). Такой дефицит характеризуется отсутствием расщепления эфиров Хс и триглицеридов в лизосомах.

Лизосомальное накопление эфиров Хс и триглицеридов в печени ведет к гепатомегалии, нарастанию удельной доли жира в печеночной ткани, подъему уровня трансаминаз, сигнализирующему о хроническом поражении печени, а также к прогрессированию до фиброза, цирроза и осложнений терминальной стадии печеночной недостаточности. В селезенке ДЛКЛ вызывает спленомегалию, в крови — анемию и тромбоцитопению. Накопление липидов в кишечной стенке ведет к мальабсорбции и нарушению роста и развития. Дислипидемия часто сопровождается подъемом уровня ЛПНП и триглицеридов и снижением ЛПВП и сочетается с нарастанием удельной доли жира в ткани печени и подъемом уровня трансаминаз в крови. Пациенты с ДЛКЛ обладают повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и более высокой скоростью развития атеросклероза. ДЛКЛ также ведет к снижению выработки свободного Хс, что приводит к нарастанию синтеза апо-В-содержащих липопротеинов и замедлению формирования частиц ЛПВП.

Другие липидмодифицирующие средства могут дать снижение уровня Хс ЛПНП у пациентов с ДЛКЛ, однако они не влияют на прогрессирование заболевания печени, поскольку не воздействуют на первопричину дефицита фермента.

По результатам экспериментальных фармакологических данных и проведенных клинических исследований показано, что себелипаза альфа, являясь патогенетическим средством терапии ДЛКЛ, способствует улучшению липидного обмена и нормализации уровня печеночных ферментов при состояниях, связанных с ДЛКЛ.

Мехинизм действия

Себелипаза альфа связывается с рецепторами клеточной мембраны через гликаны, экспрессирующиеся на белке, и в последующем поглощается лизосомами. Себелипаза альфа катализирует лизосомный гидролиз эфиров Хс и триглицеридов до свободного Хс, глицерина и свободных жирных кислот. Замещение ферментной активности ЛКЛ ведет к снижению удельной доли жира в ткани печени и нормализации уровня трансаминаз в крови, а также восстанавливает метаболизм эфиров Хс и триглицеридов в лизосомах, что приводит к снижению уровня Хс ЛПНП и липопротеидов невысокой плотности (ЛПнВП), триглицеридов и росту уровня Хс ЛПВП. Улучшение роста и развития организма происходит в результате уменьшения накопления липидов в стенке кишечника и, как следствие, улучшения всасываемости питательных веществ.

Клиническая эффективность и безопасность

Дети с впервые выявленным ДЛКЛ. Исследование LAL-CL03 являлось многоцентровым открытым несравнительным исследованием себелипазы альфа у 9 пациентов с ДЛКЛ с нарушением развития или другими признаками быстро прогрессирующего заболевания в возрасте до 6 мес. Пациенты также страдали быстро прогрессирующей недостаточностью функции печени и тяжелой гепатоспленомегалией. Возрастной диапазон при включении в исследование составлял 1–6 мес. Пациенты получали себелипазу альфа в дозе 0,35 мг/кг 1 раз в неделю в течение первых 2 нед и затем 1 мг/кг 1 раз в неделю. В соответствии с клиническим ответом, увеличение дозы до 3 мг/кг 1 раз в неделю было произведено уже через 1 мес и вплоть до 20-го мес от начала лечения в дозе 1 мг/кг. Было разрешено дальнейшее увеличение дозы до 5 мг/кг 1 раз в неделю.

Эффективность оценивалась путем сравнения опыта выживаемости пациентов, получавших себелипазу альфа в исследовании LAL-CL03, доживших до возраста 12 мес и старше, с исторической когортой не проходивших лечения младенцев, у которых был выявлен ДЛКЛ со сходными клиническими симптомами. В исследовании LAL-CL03 6 из 9 младенцев, получавших себелипазу альфа, дожили до 12 мес и более (67% 12-месячная выживаемость, 95% ДИ: от 30 до 93%). При продолжении лечения после 12-месячного возраста 1 пациент умер в возрасте 15 мес. В исторической когорте 0 из 21 пациентов пережили 8-месячный возраст (0% 12 месячная выживаемость, 95% ДИ: от 0 до 16%).

Применение себелипазы альфа в дозах до 1 мг/кг 1 раз в неделю привело к снижению уровня АЛТ и ACT и прибавке массы тела в течение первых нескольких недель лечения. К 48-й нед среднее снижение АЛТ и ACT составляло 34 и 44,5 Ед/л соответственно от исходного. Увеличение дозы до 3 мг/кг 1 раз в неделю было связано с дополнительным улучшением по показателям прибавки массы тела, лимфаденопатии и сывороточного альбумина. С исходного уровня к 48-й нед средний процентиль массы тела по возрасту улучшился с 12,74 до 29,83%, а средний уровень альбумина сыворотки крови поднялся с 26,7 до 38,7 г/л.

Дети и взрослые с ДЛКЛ. Исследование LAL-CL02 являлось многоцентровым двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, которое проведено с участием 66 детей и взрослых с ДЛКЛ. Пациенты были рандомизированы для получения себелипазы альфа в дозе 1 мг/кг (n=36) или плацебо (n=30) 1 раз в 2 нед в течение 20 нед двойного слепого периода. Возрастной диапазон на момент рандомизации составлял 4–58 лет (71% пациентов <18 лет). Для вхождения в исследование пациенты должны были иметь АЛТ на уровне 1,5 ВГН. У большинства пациентов (58%) уровень Хс ЛПНП составлял >190 мг/дл при включении в исследование; 24% пациентов с Хс ЛПНП >190 мл/дл получали гиполипидемические ЛС. Из 32 пациентов, прошедших биопсию печени на момент включения в исследование, у 100% имелся фиброз и 31% — цирроз. Возрастной диапазон пациентов с признаками цирроза, подтвержденного биопсией, составлял 4–21 год.

Были оценены следующие конечные точки: нормализация уровня АЛТ, снижение уровня Хс ЛПНП, Хс ЛПнВП, нормализация уровня ACT, снижение уровня триглицеридов, увеличение уровня Хс ЛПВП, снижение удельной доли жировой ткани печени, оцениваемое с помощью МРТ в режиме множественного градиентного эха (MEGE-MRI), и уменьшение степени жировой дистрофии печени, измеряемой морфометрией.

На момент завершения 20-недельного двойного слепого периода исследования в группе пациентов, получавших себелипазу альфа, наблюдалось статистически значимое улучшение по множественным конечным точкам по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Абсолютное снижение среднего уровня АЛТ составило 57,9 Ед/л (-53%) в группе получавших себелипазу альфа и 6,7 Ед/л (-6%) в группе плацебо.

Парные биопсии печени на исходном уровне и 20-й нед были доступны в субпопуляции пациентов (n=26). Из пациентов с парными биопсиями печени у 63% (10/16), получавших себелипазу альфа, было зафиксировано снижение жировой дистрофии печени (как минимум на 5%), что измерялось методом морфометрии, по сравнению с 40% (4/10) пациентов в группе плацебо. Это различие не было статистически значимым.

Открытый период. 65 из 66 пациентов вошли в открытый период (до 130 нед) с введением себелипазы альфа в дозе 1 мг/кг 1 раз в 2 нед. У пациентов, получавших себелипазу альфа в ходе двойного слепого периода, сохранялось снижение уровня АЛТ, достигнутое во время первых 20 нед лечения, и наблюдалось дальнейшее улучшение липидных показателей, включая уровень Хс ЛПНП и Хс ЛПВП.

У пациентов, получавших плацебо во время двойного слепого периода, сохранялись повышенные уровни сывороточных трансаминаз и отклонения в уровнях липидов сыворотки крови. Начало лечения себелипазой альфа во время открытого периода дало быстрое улучшение уровня АЛТ и липидных показателей, включая Хс ЛПНП и Хс ЛПВП, в соответствии с фактами, наблюдавшимися у пациентов, получавших себелипазу альфа в ходе двойного слепого периода.

В отдельном открытом исследовании (LAL-CL01/LAL-CL04) у взрослых с ДЛКЛ нормализация уровня трансаминаз в сыворотке крови и липидов сохранялась на протяжении всего 104-недельного периода лечения.

Педиатрическая популяция. Возраст 56 из 84 пациентов (67%), получавших себелипазу альфа в ходе клинических исследований (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 и LAL-CL03), находился в педиатрическом и подростковом диапазоне (от 1 мес до 18 лет).

Фармакокинетика

Фармакокинетика себелипазы альфа у детей и взрослых определялась с помощью популяционного фармакокинетического анализа у 65 пациентов с ДЛКЛ, получавших в/в инфузии в дозе 1 мг/кг 1 раз в 2 нед в исследовании LAL-CL02. Возраст 24 пациентов составлял 4–11 лет, 23 пациентов — 12–17 лет и 18 пациентов — ≥18 лет. По данным некомпартментного анализа данных взрослых пациентов (LAL-CL01/LAL-CL-04), фармакокинетика себелипазы альфа выглядела нелинейной с бóльшим дозопропорциональным нарастанием воздействия, наблюдаемым между дозировками 1 и 3 мг/кг. Кумуляции в дозе 1 мг/кг (1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели) и 3 мг/кг (1 раз в неделю) не наблюдалось.

Возраст <6 мес

В исследовании LAL-CL03 себелипаза альфа элиминировалась из системного кровотока с медианой Т_1/2 0,1 ч (диапазон 0,1–0,2) при дозе 3 мг/кг 1 раз в неделю (n=4).

Различия в экспозиции себелипазы альфа между группами, получавшими 0,35 мг/кг 1 раз в неделю и 3 мг/кг 1 раз в неделю, были более дозопропорциональны: 8,6-кратное увеличение дозы давало 9,6-кратное нарастание экспозиции по AUC и 10-кратное увеличение С_mах.

Линейность

На основании полученных данных, фармакокинетика себелипазы альфа была сочтена, по всей видимости, нелинейной с бóльшим дозопропорциональным нарастанием экспозиции, наблюдаемой между дозами 1 и 3 мг/кг.

Особые группы пациентов

В ходе анализа ковариат популяционной фармакокинетической модели себелипазы альфа не было выявлено значительного влияния возраста, массы тела и пола на клиренс и V_c себелипазы альфа. У пациентов от 2 до 4 лет и в возрасте 65 лет или старше себелипаза альфа не исследовалась.

Информация о фармакокинетике себелипазы альфа в неевропеоидных этнических группах ограничена.

Себелипаза альфа является белком, ожидается, что в ходе метаболизма он будет расщепляться пептидным гидролизом. Следовательно, не ожидается, что нарушение функции печени будет влиять на фармакокинетику себелипазы альфа.

Почечная элиминация себелипазы альфа считается вторичным путем выведения. Данные у пациентов с нарушенной функцией почек ограничены.

Информация по влиянию антител на фармакокинетику себелипазы альфа ограничена.

Длительная заместительная ферментная терапия у пациентов всех возрастов с дефицитом ЛКЛ.

Угрожающая жизни гиперчувствительность (анафилактическая реакция) при безуспешных попытках повторного введения.

Доклинические данные не выявили особых угроз для человека в традиционных исследованиях фармакологической безопасности и токсичности при повторном введении у крыс и обезьян.

Исследования по оценке мутагенного и канцерогенного потенциала себелипазы альфа на данный момент не выполнялись.

Данных по применению себелипазы альфа беременными женщинами нет. Исследования на животных не указывают на наличие прямых или косвенных негативных эффектов с точки зрения репродуктивной токсичности. В целях предосторожности следует по возможности избегать применения себелипазы во время беременности.

Результаты доклинического исследования по показателям эмбрионального и пери- и постнатального развития у крыс и кроликов не выявили влияния себелипазы альфа на данные показатели. При этом не наблюдалось нежелательных результатов в исследованиях эмбриофетального развития у крыс и кроликов в дозах, как минимум в 50 раз превышающих дозы для человека.

Данных исследований с участием женщин, осуществляющих грудное вскармливание, не имеется. Неизвестно, экскретируется ли себелипаза альфа с грудным молоком. Необходимо принять решение либо по прекращению грудного вскармливания, либо по прекращению применения себелипазы альфа, принимая во внимание пользу кормления грудью для ребенка и пользу лечения для женщины.

Фертильность. Клинические данные о воздействии себелипазы альфа на фертильность отсутствуют. Исследования на животных не выявили признаков нарушения фертильности.

Резюме по профилю безопасности

Наиболее серьезные нежелательные реакции, отмеченные у 3% пациентов в клинических исследованиях, имели признаки и симптомы, согласующиеся с анафилаксией. Симптомы включали дискомфорт в груди, конъюнктивальную инъекцию, одышку, генерализованную и зудящую сыпь, гиперемию, легкий отек век, ринорею, тяжелый респираторный дистресс, тахикардию, тахипноэ и крапивницу.

Перечень нежелательных реакций

В табл. 1 приведены нежелательные реакции, отмеченные у младенцев, получавших себелипазу альфа в ходе клинических исследований в дозе до 3 мг/кг еженедельно. Данные табл. 2 отражают нежелательные реакции, отмеченные у детей и взрослых, получавших себелипазу альфа в ходе клинических исследований в дозе 1 мг/кг 1 раз в 2 нед.

Нежелательные реакции перечислены по классам систем органов, сгруппированы по частоте и в каждой группе представлены в порядке снижения серьезности. Частота определена в следующих условных пределах: наиболее часто (1/10); часто (от 1/100 до <1/10); нечасто (от 1/1 000 до <1/100); редко (от 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000) и обладающие неизвестной частотой (расчет по имеющимся данным произвести не удается).

Таблица 1

Нежелательные реакции, отмеченные у младенцев, получавших себелипазу альфа (возраст на момент первого введения от 1 до 6 мес)

¹Часто — отмеченные у ≥1 пациента, получавших себелипазу альфа.

²Отмеченные у ≥2 пациентов, получавших себелипазу альфа.

Таблица 2

Нежелательные реакции, отмеченные у детей и взрослых, получавших себелипазу альфа (возраст на момент первого введения от 4 до 58 лет)

¹Часто — отмеченные у ≥1 пациента, получавшего себелипазу альфа.

²Отмеченные в рамках нежелательной реакции у одного пациента, получавшего себелипазу альфа в исследовании LAL-CL02.

³Отмеченные у ≥2 пациентов, получавших себелипазу альфа.

⁴Сообщаемые с той же частотой у пациентов, получавших себелипазу альфа или плацебо, или чаще у пациентов, получавших плацебо, в двойной слепой период исследования LAL-CL02.

Один младенец получал лечение в дозе 5 мг/кг 1 раз в неделю в рамках исследования LAL-CL03, при использовании этой дозы о новых нежелательных реакциях не сообщалось. В отсутствие дополнительных клинических данных эта доза для применения не рекомендуется.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гиперчувствительность. У 3 из 106 (3%) пациентов, получавших себелипазу альфа в клинических исследованиях, развились признаки и симптомы, соответствующие анафилаксии. Анафилаксия развивалась во время проведения инфузии не позже чем через год после начала лечения.

В клинических исследованиях у 21 из 106 (20%) пациентов, получавших себелипазу альфа, включая 9 из 14 (64%) младенцев и 12 из 92 (13%) детей и взрослых, развились признаки и симптомы, либо соответствующие реакции гиперчувствительности, либо, возможно, связанные с ней. Отмеченные признаки и симптомы, возникшие у двух или более участников, включали боль в животе, возбуждение, озноб, диарею, экзему, артериальную гипертензию, раздражительность, отек гортани, тошноту, отеки, бледность, зуд, лихорадку/повышение температуры тела, сыпь, тахикардию, крапивницу и рвоту. Большинство реакций развились во время инфузии или в течение 4 ч с момента завершения инфузии.

Транзиторная гиперлипидемия. Согласно известному механизму действия себелипазы альфа, бессимптомный подъем уровня циркулирующих в кровотоке Хс и триглицеридов наблюдался после начала лечения. Этот подъем обычно возникал в течение первых 2–4 нед и ослаблялся в течение дальнейших 8 нед лечения.

Иммуногенность. У пациентов возникали антитела к себелипазе альфа. В исследовании LAL-CL03 у 4 из 7 младенцев (57%) во время лечения себелипазой альфа появились антитела. Во время первого выявления антител 3 пациента получали дозу 1 мг/кг 1 раз в неделю и 1 пациент получал дозу 3 мг/кг 1 раз в неделю. У большинства пациентов, у которых образовались антитела, это произошло в течение первых 2 мес экспозиции. Титры антител упали до неопределяемых уровней при продолжении лечения у 3 из 4 пациентов. У двух пациентов выделены антитела, которые in vitro ингибируют активность фермента и его поглощение клетками.

В исследовании LAL-CL02 у 5 из 35 детей и взрослых (14%), которым назначалась себелипаза альфа во время 20-недельного двойного слепого периода исследования, сформировались антитела. Все пациенты получали 1 мг/кг 1 раз в 2 нед. У тех пациентов, у которых образовались антитела, это произошло в течение первых 3 мес экспозиции. При продолжении лечения титры антител упали до неопределяемых уровней у всех пациентов. Два пациента имели положительную реакцию только в одной контрольной точке. Ни у одного пациента не возникло антител, in vitro ингибирующих активность фермента или поглощение фермента клетками. Взаимосвязь между возникновением антител к себелипазе альфа и снижением эффективности лечения или развитием нежелательных реакций не выявлена.

Исследования по взаимодействию не проводились. Поскольку себелипаза альфа представляет собой рекомбинантный человеческий белок, вероятность того, что она взаимодействует с другими ЛС опосредовано, в т.ч. цитохром Р450, невелика.

В клинических исследованиях были изучены дозы себелипазы альфа до 5 мг/кг 1 раз в неделю. Особых симптомов после применения более высоких доз выявлено не было. В экспериментальных исследованиях на животных по изучению хронической токсичности у молодых яванских макак полученные результаты не продемонстрировали токсичности в дозах, до 30 раз превышавших дозы у человека.

В/в, в виде инфузии, в начальной дозе 1 мг/кг 1 раз в неделю или 1 раз в 2 нед.

Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию

У пациентов, получавших себелипазу альфа, сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая случаи анафилаксии. По этой причине при введении себелипазы альфа соответствующие медицинские принадлежности должны быть наготове. В случае развития подобных реакций необходимо незамедлительно прекратить введение себелипазы альфа и начать соответствующее терапевтическое лечение. При этом необходимо следовать текущим медицинским стандартам неотложной помощи.

Следует взвешивать риск и пользу повторных попыток введения себелипазы альфа после наступления тяжелых реакций. У пациентов, испытавших в ходе инфузии аллергические реакции, при повторном введении необходимо проявлять осторожность.

Меры по борьбе с реакциями гиперчувствительности могут включать временное прекращение инфузии, снижение ее скорости и (или) введение антигистаминных ЛС, антипиретиков и (или) ГКС. При временной остановке инфузии она может быть затем возобновлена с меньшей скоростью, с последующим ее увеличением в соответствии с переносимостью. Превентивное лечение антипиретиками и (или) антигистаминными ЛС может предупредить последующие реакции в случаях, когда потребовалось симптоматическое лечение.

В случаях выраженной реакции на инфузию, а также когда терапевтический эффект недостаточен пациенты должны быть протестированы на наличие антител.

После первой инфузии себелипазы альфа, включая первую инфузию после увеличения дозы, пациенты должны находиться под наблюдением не менее 1 ч с целью мониторинга состояния и выявления симптомов и признаков анафилаксии или выраженной реакции гиперчувствительности.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2017.