Глекапревир + Пибрентасвир (Glecaprevir + Pilbrentasvir)

  • Латинское название веществ Глекапревир + Пибрентасвир
  • Фармакологическая группа веществ Глекапревир + Пибрентасвир
  • Характеристика веществ Глекапревир + Пибрентасвир
  • Фармакология
  • Применение веществ Глекапревир + Пибрентасвир
  • Противопоказания
  • Ограничения к применению
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия веществ Глекапревир + Пибрентасвир
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Пути введения
  • Меры предосторожности веществ Глекапревир + Пибрентасвир
  • Взаимодействия с другими действующими веществами
  • Торговые названия
  • Русское название

    Глекапревир + Пибрентасвир

    Латинское название веществ Глекапревир + Пибрентасвир

    Glecaprevirum + Pilbrentasvirum (род. Glecapreviri + Pilbrentasviri)

    Фармакологическая группа веществ Глекапревир + Пибрентасвир

    Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • B18.2 Хронический вирусный гепатит C
  • Характеристика веществ Глекапревир + Пибрентасвир

    Комбинация пангенотипных противовирусных ЛС прямого действия.

    Фармакология

    Фармакологическое действие - противовирусное.

    Фармакодинамика

    Механизм действия

    Глекапревир (ингибитор протеазы NS3/4A) и пибрентасвир (ингибитор NS5A) воздействуют на различные этапы жизненного цикла вируса гепатита С (ВГС).

    Глекапревир представляет собой ингибитор протеазы NS3/4A, которая необходима для протеолитического расщепления кодирующего ВГС полипротеина (для дальнейшего превращения в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и имеет важное значение для репликации вируса. В биохимических исследованиях глекапревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз ВГС NS3/4A из клинических изолятов генотипов la, lb, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями IC50 от 3,5 до 11,3 нМ.

    Пибрентасвир является пангенотипным ингибитором белка NS5A ВГС, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона. Механизм действия пибрентасвира был изучен в ходе исследований противовирусной активности на клеточных культурах и исследований по определению характера лекарственной резистентности.

    Противовирусная активность

    Значения ЕС50 глекапревира и пибрентасвира против полноразмерных или гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из лабораторных штаммов, представлены в табл. 1.

    Таблица 1

    Активность глекапревира и пибрентасвира против клеточных линий репликона генотипов ВГС 1-6

    Подтип ВГСЕС50 глекапревира, нМЕС50 пибрентасвира, нМ
    1a0,850,0018
    1b0,940,0043
    2a2,20,0023
    2b4,60,0019
    3a1,90,0021
    4a2,80,0019
    5aН/П0,0014
    6a0,860,0028

    Н/П  — неприменимо.

    Значения ЕС50 глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов, представлены в табл. 2.

    Таблица 2

    Активность глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов вируса ВГС генотипов 1–6

    Подтип ВГСГлекапревирПибрентасвир
    Количество клинических изолятовМедиана ЕС50, нМ (диапазон)Количество клинических изолятовМедиана ЕС50, нМ (диапазон)
    1a110,08 (0,05–0,12)110,0009 (0,0006–0,0017)
    1b90,29 ( 0,2–0,08)80,0027 (0,0014–0,0035)
    2a41,6 (0,66–1,9)60,0009 (0,0005–0,0019)
    2b42,2 (1,4–3,2)110,0013 (0,0011–0,0019)
    3a22,3 (0,71–3,8)140,0007 (0,0005–0,0017)
    4a60,41 (0,31–0,55)80,0005 (0,0003–0,0013)
    4bН/ПН/П30,0012 (0.0005–0,0018)
    4d30,17 (0,13–0,25)70,0014 (0,001–0,0018)
    5a10,1210,0011
    6aН/ПН/П30,0007 (0,0006–0,001)
    6eН/ПН/П10,0008
    6pН/ПН/П10,0005

    Н/П  — неприменимо.

    Активность in vitro

    Оценка комбинации глекапревира и пибрентасвира на репликонных клеточных культурах генотипа ВГС-1 не выявила каких-либо признаков антагонизма противовирусной активности.

    Резистентность

    В культуре клеток. Для репликонов был проведен фенотипический анализ аминокислотных замен в белках NS3 или NS5A, выделенных в культуре клеток или значимых для класса ингибиторов.

    Замены, значимые для класса ингибиторов протеазы ВГС, в положениях 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 или 170 в белке NS3 не оказывают влияния на активность глекапревира. Для генотипа 2 аминокислотные замены в NS3 в положении 168 не оказывают влияния, в то время как некоторые замены в положении 168 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру до 55 раз (генотипы 1, 3, 4) или снижение чувствительности более чем в 100 раз (генотип 6). Некоторые замены в положении 156 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру более чем в 100 раз (генотипы 1–4). Аминокислотные замены в положении 80 не снижают чувствительность к глекапревиру, кроме замены Q80R в генотипе 3а, которая снижает чувствительность к глекапревиру в 21 раз.

    Единичные замены, важные для класса ингибиторов протеазы NS5A в положениях 24, 28, 30, 31, 58, 92 или 93 в NS5A в генотипах 1–6 не оказывают никакого влияния на активность пибрентасвира. Например, в генотипе 3а аминокислотные замены А30К или Y93H не влияют на активность пибрентасвира. Некоторые комбинации замен в генотипах 1а и 3а (включая A30K+Y93H в генотипе 3а) демонстрируют снижение чувствительности к пибрентасвиру. В репликоне генотипа 3b присутствие встречающихся в природе полиморфизмов К30 и М31 в белке NS5A снижало чувствительность к пибрентасвиру в 24 раза по сравнению с активностью пибрентасвира в репликоне генотипа 3а.

    Фармакокинетика

    Фармакокинетические свойства компонентов комбинации глекапревир + пибрентасвир представлены в табл. 3

    Таблица 3

    Фармакокинетические свойства компонентов комбинации глекапревир + пибрентасвир у здоровых добровольцев

    ПараметрыГлекапревирПибрентасвир
    Всасывание
    Tmax, ч155
    Влияние пищи (по сравнение с приемом натощак)2 , %↑83–163↑40–53
    Распределение
    Связывание с белками плазмы, %97,5>99,9
    Коэффициент распределения кровь/плазма0,570,62
    Биотрансформация
    МетаболизмВторичныйОтсутствует
    Выведение
    Основной путь выведенияС желчьюС желчью
    T1/2 в равновесном состоянии, ч6–923–29
    Выведение с мочой, %30,70
    Выведение с калом, %392,1496,6
    Клеточный транспорт
    Субстрат для транспортераP-gp, BCRP и OATP1B1/3P-gp и не исключая BCRP

    1 Медиана Тmах у здоровых добровольцев после приема однократной дозы глекапревира и пибрентасвира.

    2 Среднее системное воздействие при приеме с пищей со средним и высоким содержанием жиров.

    3 Прием однократной дозы [14С] глекапревира или [14С] пибрентасвира в исследованиях массового баланса.

    4 Окислительные метаболиты или их продукты обмена составляли 26% радиоактивной дозы. Метаболиты глекапревира в плазме не наблюдались.

    У пациентов с хроническим гепатитом С без цирроза после 3 дней монотерапии глекапревиром 300 мг в день (N=6) или пибрентасвиром 120 мг в день (N=8) геометрическое среднее значение AUC24 составило 13600 для глекапревира и 459 нг·ч/мл для пибрентасвира. Оценка фармакокинетических параметров с использованием популяционных фармакокинетических моделей имеет присущую им неопределенность из-за нелинейности дозы и перекрестного взаимодействия глекапревира и пибрентасвира. Основываясь на популяционной фармакокинетической модели для комбинации глекапревир + пибрентасвир при хроническом гепатите С, установившиеся значения AUC24 для глекапревира и пибрентасвира были 4800 и 1430 нг·ч/мл у пациентов без цирроза (N=1804) и 10500 и 1530 нг·ч/мл у пациентов с циррозом печени (N=280) соответственно. По сравнению со здоровыми пациентами (N=230), популяционные оценки AUC24ss были аналогичны (разница в 10%) для глекапревира и на 34% ниже для пибрентасвира у пациентов, инфицированных ВГС, без цирроза.

    Линейность

    AUC глекапревира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная увеличению дозы (при приеме 1200 мг 1 раз в день наблюдалась экспозиция в 516 раз больше, чем при приеме 200 мг 1 раз в день). Данное явление может быть вызвано насыщением механизмов транспорта или эффлюксных переносчиков.

    AUC пибрентасвира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная увеличению дозы до 120 мг (при дозе 120 мг 1 раз в день наблюдалось увеличение экспозиции более чем в 10 раз по сравнению с приемом 30 мг 1 раз в день), но установлена линейная фармакокинетика в дозах ≥120 мг. Нелинейное увеличение экспозиции в дозах <120 мг может быть связано с насыщением эффлюксных переносчиков.

    Биодоступность пибрентасвира при взаимодействии с глекапревиром в 3 раза выше по сравнению с применением пибрентасвира в монотерапии. У глекапревира наблюдалось меньшее влияние пибрентасвира.

    Особые группы пациентов

    Раса/этническая принадлежность. Не требуется коррекция дозы комбинации глекапревир + пибрентасвир в зависимости от расы или этнической принадлежности.

    Пол/масса тела. Не требуется коррекция дозы комбинации глекапревир + пибрентасвир в зависимости от пола или массы тела.

    Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста коррекция дозы комбинации глекапревир + пибрентасвир не требуется. Популяционный фармакокинетический анализ пациентов, инфицированных ВГС, в возрасте от 12 до 88 лет показал, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на действие глекапревира и пибрентасвира.

    Дети. У детей в возрасте 12 лет и старше коррекция дозы комбинации глекапревир + пибрентасвир не требуется. Содержание глекапревира и пибрентасвира в плазме крови у детей было сопоставимо с таковым у взрослых в исследованиях II/III фазы. Фармакокинетика глекапревира и пибрентасвира не изучалась у детей в возрасте до 12 лет.

    Нарушение функции почек. Значение AUC глекапревира и пибрентасвира повышалось не более чем на 56% у пациентов без ВГС с легкой, умеренной и тяжелой степенью нарушения функции почек, не получавших диализ, по сравнению с показателями пациентов с нормальной функцией почек. Значение AUC глекапревира и пибрентасвира было одинаковым у пациентов без ВГС на диализе и пациентов, не получающих его (разница ≤18%). В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с ВГС и терминальной стадией почечной недостаточности, на диализе или без него, наблюдались значения AUC глекапревира на 86% выше, а пибрентасвира на 54% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. При оценке концентрации глекапревира и пибрентасвира, не связанных с белками плазмы, может наблюдаться более выраженный рост AUC. В целом, изменения воздействия комбинации глекапревир + пибрентасвир у ВГС-инфицированных пациентов с нарушением функции почек, на диализе или без него, не были клинически значимыми.

    Печеночная недостаточность. При приеме рекомендованнной дозы значение AUC глекапревира у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по шкале Чайлд-Пью было на 33% выше, класса В — на 100 % выше, а класса С — в 11 раз выше, чем у пациентов без ВГС с нормальной функцией печени.

    Значение AUC пибрентасвира не менялось у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по шкале Чайлд-Пью и было на 26% выше у пациентов с печеночной недостаточностью класса В и на 114% — класса С. При оценке концетрации несвязанных глекапревира и пибрентасвира может иметь место более выраженный рост AUC.

    Популяционный фармакокинетический анализ показал, что после приема комбинации глекапревир + пибрентасвир пациентами с ВГС и компенсированным циррозом печени воздействие глекапревира было примерно в 2 раза выше, а пибрентасвира — аналогичным таковому у пациентов с ВГС без цирроза. Механизм различий между экспозицией глекапревира у пациентов с хроническим гепатитом С с циррозом или без цирроза неизвестен.

    Взаимодействие с другими ЛС. Были проведены исследования взаимодействия глекапревира и пибрентасвира с другими ЛС, которые могут вступать с ними во взаимодействие или часто применяются в исследованиях ФКВ. В таблицах ниже показаны фармакокинетические эффекты при взаимодействии глекапревира и пибрентасвира с другими ЛС, которые показали потенциально клинически значимые изменения.

    Таблица 4

    Изменения фармакокинетических параметров глекапревира (ГЛЕ) или пибрентасвира (ПИБ) в присутствии одновременно назначаемого ЛС

    Совместное ЛС (доза)Доза ГЛЕ/ПИБ, мгNПротивовирусное ЛССоотношение центральных значений (90% ДИ)
    CmaxAUCCmin
    Карбамазепин (200 мг 2 раза в день)300/120 однократно10ГЛЕ0,33 (0,27; 0,41)0,34 (0,28; 0,4)
    ПИБ0,5 (0,42; 0,59)0,49 (0,43; 0,55)
    Рифампицин (600 мг, первая доза)300/120 однократно12ГЛЕ6,52 (5,06; 8,41)8,55 (7,01; 10,4)
    ПИБ ↔
    Рифампицин (600 мг 1 раз в день)300/120 однократно112ГЛЕ0,14 (0,11; 0,19)0,12 (0,09; 0,15)
    ПИБ0,17 (0,14; 0,2)0,13 (0,11; 0,15)
    Циклоспорин (100 мг однократно)300/120 1 раз в день12ГЛЕ21,3 (0,95; 1,78)1,37 (1,13; 1,66)1,34 (1,12; 1,6)
    ПИБ1,26 (1,15; 1,37)
    Циклоспорин (400 мг однократно)300/120 однократно11ГЛЕ4,51 (3,63; 6,05)5,08 (4,11; 6,29)
    ПИБ1,93 (1,78; 2,09)
    Атазанавир + ритонавир (300 + 100 мг 1 раз в день)300/120 1 раз в день312ГЛЕ≥4,06 (3,15; 5,23)≥6,52 (5,25; 8,14)≥14,3 (9,85; 20,7)
    ПИБ≥1,29 (1,15; 1,45)≥1,64 (1,48; 1,82)≥2,29 (1,95; 2,68)
    Дарунавир + ритонавир (800 + 100 мг 1 раз в день)300/120 1 раз в день8ГЛЕ3,09 (2,26; 4,2)4,97 (3,62; 6,84)8,25 (4,4; 15,4)
    ПИБ1,66 (1,25; 2,21)
    Лопинавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в день)300/120 1 раз в день9ГЛЕ2,55 (1,84; 3,52)4,38 (3,02; 6,36)18,6 (10,4; 33,5)
    ПИБ1,4 (1,17; 1,67)2,46 (2,07; 2,92)5,24 (4,18; 6,58)

    ↔ Без изменений (соотношение центральных значений от 0,8 до 1,25).

    1 Влияние рифампицина на глекапревир и пибрентасвир через 24 ч после приема последней дозы рифампицина.

    2 У пациентов после трансплантации печени, инфицированных ВГС, которые получали лечение циклоспорином в дозе 100 мг или менее в день, экспозиция глекапревира была в 2,4 раза выше по сравнению с пациентами, которые не принимали циклоспорин.

    3 Было отмечено влияние атазанавира и ритонавира на концентрацию глекапревира и пибрентасвира после приема первой дозы глекапревира и пибрентасвира.

    Таблица 5

    Фармакокинетические параметры совместно применяемых ЛС

    Совместное ЛС (доза)Доза ГЛЕ/ПИБ, мгNСоотношение центральных значений (90% ДИ)
    CmaxAUCCmin
    Дигоксин (0,5 мг однократно)400/120 1 раз в день121,72 (1,45; 2,04)1,48 (1,4; 1,57)
    Дабигатран (в виде этексилата, 150 мг однократно)300/120 1 раз в день112,05 (1,72; 2,44)2,38 (2,11; 2,7)
    Правастатин (10 мг 1 раз в день)400/120 1 раз в день122,23 (1,87; 2,65)2,3 (1,91; 2,76)
    Розувастатин (5 мг 1 раз в день)400/120 1 раз в день115,62 (4,8; 6,59)2,15 (1,88; 2,46)
    Аторвастатин (10 мг 1 раз в день)400/120 1 раз в день1122 (16,4; 29,6)8,28 (6,06; 11,3)
    Ловастатин (10 мг 1 раз в день)300/120 1 раз в день121,7 (1,4; 2,06)
    Метаболит ловастатина, ловастатиновая кислота5,73 (4,65; 7,07)4,1 (3,45; 4,87)
    Симвастатин (5 мг 1 раз в день)300/120 1 раз в день121,99 (1,6; 2,48)2,32 (1.93; 2,79)
    Метаболит симвастатина, симвастатиновая кислота10,7 (7,88; 14,6)4,48 (3,11; 6,46)
    Этинилэстрадиол/норгестимат (35/250 мкг 1 раз в день)300/120 1 раз в день111,31 (1,24; 1,38)1,28 (1,23; 1,32)1,38 (1,25; 1,52)
    Норгестрел1,54 (1,34; 1,76)1,63 (1,5; 1,76)1,75 (1,62; 1,89)
    Норгестромин1,44 (1,34; 1,54)1,45 (1,33; 1,58)
    Этинилэстрадиол/левоноргестрел (20/100 мкг 1 раз в день)300/120 1 раз в день121,3 (1,18; 1,44)1,4 (1,33; 1,48)1,56 (1,41; 1,72)
    Норгестрел1,37 (1,23; 1,52)1,68 (1,57; 1,8)1,77 (1,58; 1,98)

    ↔ Без изменений (соотношение центральных значений от 0,8 до 1,25).

    Применение веществ Глекапревир + Пибрентасвир

    Лечение хронического гепатита С у взрослых и детей с 12 лет.

    Противопоказания

    Повышенная чувствительность к любому действующему веществу комбинации; тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью); совместное применение со следующими ЛС: атазанавир, аторвастатин, симвастатин, дабигатрана этексилат, содержащими эстрадиол, сильными индукторами Р-gp и CYP3A, например рифампицин, карбамазепин, ЛС, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенитоин, примидон (см. «Взаимодействие»); детский возраст до 12 лет.

    Ограничения к применению

    Комбинацию глекапревир + пибрентасвир не рекомендуется применять совместно с омепразолом (40 мг), дарунавиром/ритонавиром, эфавирензом, лопинавиром/ритонавиром, ловастатином, циклоспорином (>100 мг в день). Следует применять с осторожностью со следующими ЛС: дигоксин, правастатин, розувастатин, флувастатин, питавастатин, такролимус.

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Данные о применении глекапревира или пибрентасвира у беременных женщин ограничены или отсутствуют. За время исследований имело место менее 300 случаев беременности.

    Исследования глекапревира и пибрентасвира на крысах и мышах не продемонстрировали наличие прямого токсического действия на репродуктивную функцию. Наличие токсического воздействия на беременную самку с последующим выкидышем наблюдалось у кроликов при применении глекапревира, что исключило возможность дальнейших исследований. В качестве меры предосторожности, комбинацию глекапревир + пибрентасвир не рекомендуется применять во время беременности.

    Неизвестно, выделяется ли глекапревир или пибренгасвир с грудным молоком. Доступные данные исследований фармакокинетики у животных показали экскрецию глекапревира и пибрентасвира с молоком, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и детей первого года жизни. Должно быть принято решение либо прекратить грудное вскармливание, либо прекратить терапию комбинацией глекапревир + пибрентасвир или воздержаться от нее, принимая во внимание соотношение пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

    Фертильность

    Исследования влияния глекапревира и/или пибрентасвира на фертильность у человека не проводились. Исследования у животных не показали негативного воздействия глекапревира или пибрентасвира на фертильность при экспозиции, превышающей значения, достигаемые у пациентов в результате приема рекомендованных доз.

    Побочные действия веществ Глекапревир + Пибрентасвир

    Резюме профиля безопасности

    Оценка безопасности комбинации глекапревир + пибрентасвир у пациентов с компенсированной функцией печени (с циррозом печени или без него) была проведена по результатам регистрационных исследований II и III фазы, в которых участвовали около 2300 пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6, получавших комбинацию в течение 8, 12 или 16 нед.

    Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота ≥10%) были головные боли и утомляемость. Менее чем у 0,1% пациентов, получавших комбинацию глекапревир + пибрентасвир, развились серьезные нежелательные реакции (транзиторная ишемическая атака). Доля пациентов, которые окончательно прекратили получать лечение комбинацией глекапревир + пибрентасвир по причине развития нежелательных реакций, составила 0,1%. Тип и тяжесть нежелательных реакций у пациентов с циррозом печени были сопоставимы с таковыми у пациентов без цирроза печени.

    Нежелательные реакции

    Ниже приведены нежелательные реакции у пациентов, получавших комбинацию глекапревир + пибрентасвир, сгруппированные по классам систем органов и частоте встречаемости. Частота встречаемости определялась как очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000).

    Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.

    Со стороны ЖКТ: часто —  тошнота, диарея.

    Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость; часто — астения.

    Описание отдельных нежелательных реакций

    Нежелательные реакции у взрослых пациентов с тяжелым нарушением функции почек, включая пациентов на диализе. Безопасность комбинации глекапревир + пибрентасвир у пациентов с хронической болезнью почек (стадия 4 или 5, включая находящихся на диализе) и хронической инфекцией, вызванной ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 с компенсированной печеночной недостаточностью (с циррозом печени или без него), оценивалась у 104 пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов с тяжелым нарушением функции почек были кожный зуд (17,3%) и повышенная утомляемость (11,5%).

    Нежелательные реакции у взрослых пациентов после трансплантации почек или печени. Безопасность комбинации глекапревир + пибрентасвир оценивалась у 100 пациентов после трансплантации печени или почек, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4 или 6 без цирроза печени. Общий профиль безопасности у пациентов после трансплантации печени или почек был сопоставим с профилем безопасности у пациентов в исследованиях II и III фазы. Наблюдались следующие нежелательные реакции с частотой, равной или более 5%, у пациентов, получавших комбинацию глекапревир + пибрентасвир в течение 12 нед: головная боль (17%), усталость (16%), тошнота (8%) и зуд (7%). У 81% пациентов, получавших комбинацию глекапревир + пибрентасвир, сообщалось о нежелательных реакциях легкой степени тяжести. У 2% пациентов наблюдались серьезные нежелательные реакции. Не было ни одного случая полной отмены комбинации глекапревир + пибрентасвир из-за нежелательных реакций.

    Оценка безопасности у взрослых пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ-1. Общий профиль безопасности у пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ-1 был сравним с таковым у пациентов с моноинфекцией ВГС.

    Повышение уровня билирубина в сыворотке крови. У 1% пациентов наблюдалось повышение уровня общего билирубина как минимум в 2 раза выше ВГН, что было связано с глекапревиропосредованным ингибированием белков — переносчиков билирубина и метаболизма билирубина. Повышение уровня билирубина было бессимптомным, временным и обычно возникало на ранней стадии лечения. Повышение уровня билирубина возникало преимущественно за счет непрямой фракции и не было ассоциировано с повышением уровня АЛТ.

    Дети

    Безопасность комбинации глекапревир + пибрентасвир у детей, инфицированных ВГС генотипов 1–6 оценивалась в открытом исследовании II/III фазы с участием 47 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет, получавших терапию в течение 8–16 нед. Нежелательные реакции, зафиксированные в ходе данного исследования, были сопоставимы с наблюдаемыми у взрослых пациентов.

    Взаимодействие

    Возможное влияние комбинации глекапревир + пибрентасвир на другие ЛС

    Глекапревир и пибрентасвир — ингибиторы Р-gp, BCRP и полипептида, транспортирующего органические анионы (ОАТР1В1/3).

    Одновременное применение с комбинацией глекапревир + пибрентасвир может привести к повышению концентрации в плазме ЛC, являющихся субстратами Р-gp (дабигатрана этексилат, дигоксин), BCRP (розувастатин) или ОАТР1В1/3 (аторвастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин). Для других субстратов Р-gp, BCRP и ОАТР1В1/3 может потребоваться коррекция дозы.

    Глекапревир и пибрентасвир — слабые ингибиторы изоферментов CYP3A и уридинглюкуронозилтрансферазы (UGT) 1А1 in vivo. Не отмечалось клинически значимого увеличения системного воздействия для чувствительных субстратов CYP3A (мидазолам, фелодипин) и UGT1A1 (ралтегравир) при одновременном применении с комбинацией глекапревир + пибрентасвир.

    Применение глекапревира и пибрентасвира ингибирует помпу, экспортирующую желчные кислоты (BSEP) in vitro.

    Не ожидается клинически значимого ингибирования субстратов CYP1А2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1А6, UGT1А9, UGT1A4, UGT2B7, ОСТ1, ОСТ2, ОАТ1, ОАТЗ, МАТЕ1 и МАТЕ2К.

    Пациенты, получающие антагонисты витамина К

    На фоне комбинации глекапревир + пибрентасвир может наступить изменение функции печени, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг МНО.

    Потенциальное влияние других ЛС на комбинацию глекапревир + пибрентасвир

    Совместное применение с сильными индукторами Р-gp/CYP3А. Сильные индукторы Р-gp и CYP3A (рифампицин, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенитоин и примидон) могут вызвать существенное снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови, привести к снижению терапевтического эффекта и потере вирусологического ответа. Применение таких ЛС одновременно с комбинацией глекапревир + пибрентасвир противопоказано (см. «Противопоказания»).

    Применение комбинации глекапревир + пибрентасвир одновременно с ЛС, которые являются умеренными индукторами Р-gp и CYP3A, может вызвать снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови (окскарбазепин, эсликарбазепин, лумакафтор, кризотиниб). Одновременное применение с умеренными индукторами не рекомендуется (см. «Меры предосторожности»).

    Глекапревир и пибрентасвир являются субстратами эффлюксных переносчиков Р-gp и/или BCRP. Глекапревир также является субстратом транспортеров печеночного захвата ОАТР1В1/3. Применение комбинации глекапревир + пибрентасвир одновременно с ингибиторами Р-gp и BCRP (циклоспорин, кобицистат, дронедарон, итраконазол, кетоконазол, ритонавир) может замедлить выведение глекапревира и пибрентасвира и увеличить экспозицию противовирусных ЛС в плазме крови. ЛС, являющиеся ингибиторами OATP1B1/3 (элвитегравир, циклоспорин, дарунавир, лопинавир), могут вызвать повышение системной концентрации глекапревира.

    Установленные и другие потенциально возможные взаимодействия

    В табл. 6 приведены данные (средние значения фармакокинетических параметров, вычисленные методом наименьших квадратов (90% ДИ) о влиянии на концентрацию компонентов комбинации глекапревир + пибрентасвир и сопутствующих ЛС. Направление стрелки указывает изменение воздействия (Сmах и AUC) глекапревира, пибрентасвира и сопутствующего ЛC (↑ — увеличение более чем на 25%, ↓ — снижение более чем на 20%, ↔ — нет изменения (снижение ≤20% или увеличение на ≤25%).

    Таблица 6

    Взаимодействие комбинации глекапревир + пибрентасвир с другими ЛС

    Фармакологическая группа, ЛС, возможный механизм действияВлияние на концентрацию ЛСCmaxAUCCminКлинически значимые комментарии
    АРА II
    Лозартан, 50 мг однократно↑ лозартан2,51 (2; 3,15)2,18 (1,88; 2,53)Коррекция дозы не требуется
    ↑ лозартанкарбоновая кислота2,18 (1,88; 2,53) 
    Валсартан, 80 мг однократно (ингибирование OATP1B1/3)↑ валсартан1,36 (1,17; 1,58)1,31 (1.16; 1,49)Коррекция дозы не требуется
    Антиаритмические ЛС
    Дигоксин, 0,5 мг однократно (ингибирование P-gp)↑ дигоксин1,72 (1,45; 2,04)1,48 (1,4; 1,57)Рекомендуется соблюдать осторожность и контролировать терапевтическую концентрацию дигоксина
    Антикоагулянты
    Дабигатрана этексилат, 150 мг однократно (ингибирование P-gp)↑ дабигатран2,05 (1,72; 2,44)2,38 (2.11; 2,7)Одновременное применение противопоказано
    Противосудорожные ЛС
    Карбамазепин, 200 мг 2 раза в сутки (индукция P-gp/CYP3A)↓ глекапревир0,33 (0,27; 0,41)0,34 (0,28; 0,4)Одновременное применение может привести к снижению терапевтического эффекта комбинации глекапревир + пибрентасвир и поэтому противопоказано
    ↓ пибрентасвир0,5 (0,42; 0,59)0,49 (0,43; 0,55)
    Фенитоин, фенобарбитал, примидонНе изучено. Ожидается: ↓ глекапревир и ↓ пибрентасвир
    Антимикобактериальные ЛС
    Рифампицин, 600 мг однократно (ингибирование OATP1B1/3)↑ глекапревир6,52 (5,06; 8,41)8,55 (7,01; 10,4)Одновременное применение противопоказано
    ↔ пибрентасвир
    Рифампицин, 600 мг 1 раз в сутки1 (индукция P-gp/CYP3A)↓ глекапревир0,14 (0,11; 0,19)0,12 (0,09; 0,15)
    ↓ пибрентасвир0,17 (0,14; 0,2)0,13 (0,11; 0,15)
    ЛС, содержащие этинилэстрадиол
    Этинилэстрадиол/норгестимат, 35/250 мкг 1 раз в сутки↑ этинилэстрадиол1,31 (1,24; 1,38)1,28 (1.23; 1,32)1,38 (1,25; 1,52)Одновременное применение комбинации глекапревир + пибрентасвир с препаратами, содержащими этинилэстрадиол противопоказано из-за риска увеличения уровня АЛТ. При применении левоноргестрела, норэтиндрона или норгестимата в качестве контрацептивного средства на основе прогестагена коррекция дозы не требуется
    ↑ норэлгестромин1,44 (1,34; 1,54)1,45 (1,33; 1.58)
    ↑ норгестрел1,54 (1.34; 1,76)1,63 (1,5; 1,76)1,75 (1,62; 1,89)
    Этинилэстрадиол/левоноргестрел, 20/100 мкг 1 раз в сутки↑ этинилэстрадиол1,3 (1,18; 1,44)1,4 (1,33; 1,48)1,56 (1,41; 1,72)
    ↑ норгестрел1,37 (1.23; 1,52)1,68 (1,57; 1,8)1,77 (1,58; 1,98)
    ЛС растительного происхождения
    Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) (индукция Р-gp/CYP3A)Не изучено. Ожидается: ↓ глекапревир и ↓ пибрснтасвирОдновременное применение может привести к снижению терапевтического эффекта комбинации глекапревир + пибрентасвир и поэтому противопоказано
    Противовирусные ЛС для лечения ВИЧ-инфекции
    Атазанавир + ритонавир, 300/100 мг 1 раз в сутки2↑ глекапревир≥4,06 (3,15; 5,23)≥6,53 (5,24; 8,14)≥14,3 (9,85; 20,7)Одновременное применение комбинации глекапревир + пибрентасвир с атазанавиром противопоказано из-за риска увеличения уровня АЛТ
    ↑ пибрентасвир≥1,29 (1,15; 1,45)≥1,64 (1,48; 1,82)≥2,29 (1,95; 2,68)
    Дарунавир + ритонавир, 800/100 мг 1 раз в сутки↑ глекапревир3,09 (2,26; 4,2)4,97 (3,62; 6,84)8,24 (4,4; 15,4)Одновременное применение с дарунавиром не рекомендуется
    ↔ пибрентасвир1,66 (1,25; 2,21)
    Эфавиренз/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат 600/300/200 мг 1 раз в сутки↑ тенофовир1,29 (1,23; 1,35)1,38 (1,31; 1,46)Одновременное применение с эфавирензом может привести к снижению терапевтического эффекта комбинации глекапревир + пибрентасвир и не рекомендуется. Не ожидается клинически значимого взаимодействия комбинации глекапревир + пибрентасвир с тенофовира дизопроксила фумаратом
    Влияние на глекапревир и пибрентасвир не оценивалось в данном исследовании, но воздействие глекапревира и пибрентасвира было значительно ниже, чем в других исследованиях подобных доз
    Элвитегравир/ кобинистат/ эмтрицитабин/ тенофовира алафенамид (ингибирование Р-gp, BCRP и ОАТР кобицистатом, ингибирование ОАТР элвитегравиром)↔ тенофовирКоррекция дозы не требуется
    ↑ глекапревир2,5 (2,08; 3,0)3,05 (2,55; 3,64)4,58 (3,15; 6,65)
    ↑ пибрентасвир1,57 (1,39; 1,76)1,89 (1,63; 2.19)
    Лопинавир/ ритонавир, 400/100 мг 2 раза в сутки↑ глекапревир2,55 (1,84; 3,52)4,38 (3,02; 6,36)18,6 (10,4; 33,5)Одновременное применение не рекомендуется
    ↑ пибрентасвир1,4 (1,17; 1,67)2,46 (2,07; 2,92)5,24 (4,18; 6,58)
    Ралтегравир, 400 мг 2 раза в день (ингибирование UGT1A1)↑ ралтегравир1,34 (0,89; 1,98)1,47 (1,15; 1,87)2,64 (1,42; 4,91)Коррекция дозы не требуется
    Софосбувир, 400 мг однократно (ингибирование Р-gp/BCRP)↑ софосбувир1,66 (1,23; 2,22)2,25 (1,86; 2,72)Коррекция дозы не требуется
    ↑ GS-3310071,85 (1,67; 2,04)
    ↔ глекапревир
    ↔ пибрентасвир
    Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
    Аторвастатин, 10 мг 1 раз в сутки (ингибирование ОАТР1В1/3, Р-gp, BCRP, CYP3A)↑ аторвастин22 (16,4; 29,5)8,28 (6,06; 11,3)Одновременное применение комбинации глекапревир + пибрентасвир и симвастатина противопоказано
    Симвастатин, 5 мг 1 раз в сутки (ингибирование ОАТР1В1/3, Р-gp, BCRP)↑ симвастатин1,99 (1,6; 2,18)2,32 (1,93; 2,79)
    ↑ симвастатиновая кислота10,77 (7,88; 14,6)4,48 (3,11; 6,46)
    Ловастатин, 10 мг 1 раз в сутки (ингибирование ОАТР1В1/3, Р-gp, BCRP)↑ ловастатин1,7 (1,4; 2,06)Одновременное применение не рекомендуется. При применении ловастатина доза не должна превышать 20 мг в день, а пациенты должны находиться под наблюдением
    ↑ ловастатиновая кислота5,73 (4,65; 7,07)4,1 (3,45; 4,87)
    Правастатин, 10 мг 1 раз в сутки (ингибирование ОАТР1В1/3)↑ правастатин2,23 (1,87; 2,65)2,3 (1,91; 2,76)Рекомендуется соблюдать осторожность. Доза правастатина не должна превышать 20 мг/сут, а розувастатина — 5 мг/сут
    Розувастатин, 5 мг 1 раз в сутки (ингибирование ОАТР1В1/3, BCRP)↑ розувастатин5,62 (4,8; 6,59)2,15 (1,88; 2,46)
    Флувастатин, питавастатинНе изучено. Ожидается: ↑ флувастатин и ↑ питавастатинВозможно взаимодействие с флувастатином и питавастатином, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении. Рекомендуется применение статина в низкой дозе при начале лечения противовирусным ЛС прямого действия
    Иммунодепрессанты
    Циклоспорин, 100 мг однократно↑ глекапревир31,3 (0,95; 1,78)1,37 (1,13; 1,66)1,34 (1,12; 1,6)Комбинация глекапревир + пибрентасвир не рекомендуется для лечения пациентов, которым требуется прием стабильной дозы циклоспорина >100 мг/сут
    ↑ пибрентасвир1,26 (1,15; 1,37)
    Циклоспорин, 400 мг однократно↑ глекапревир4,51 (3,63; 6,05)5,08 (4,11; 6,29)
    ↑ пибрентасвир1,93 (1,78; 2,09)
    Такролимус, 1 мг однократно (ингибирование CYP3A4/P-gp)↑ такролимус1,5 (1,24; 1,82)1,45 (1,24; 1,7)Комбинацию глекапревир + пибрентасвир в сочетании с такролимусом следует принимать с осторожностью. Возможно увеличение концентрации такролимуса. Рекомендуется мониторинг концентрации такролимуса и соответствующая коррекция дозы
    ↔ глекапревир
    ↔ пибрентасвир
    Ингибиторы протонного насоса
    Омепразол, 20 мг 1 раз в сутки (повышение значения pH в желудке)↓ глекапревир0,78 (0,6; 1)0,71 (0,58; 0,86)Одновременное применение с омепразолом в дозе 40 мг 1 раз в сутки может привести к снижению терапевтического эффекта комбинации глекапревир + пибрентасвир и не рекомендуется
    ↔ пибрентасвир
    Омепразол, 40 мг 1 раз в сутки (за 1 ч до приема пищи)↓ глекапревир0,36 (0,21; 0,59)0,49 (0,35; 0,68)
     ↔ пибрентасвир
    Омепразол, 40 мг 1 раз в сутки ежедневно (вечером, отдельно от приема пищи)↓ глекапревир0,54 (0,44; 0,65)0,51 (0,45; 0,59)
     ↔ пибрентасвир
    Антагонисты витамина K
    Антагонисты витамина KНе изученоСо всеми антагонистами витамина К рекомендуется тщательный мониторинг МНО. Это связано с изменениями функции печени во время терапии комбинацией глекапревир + пибрентасвир

    1 Влияние рифампицина на глекапревир и пибрентасвир через 24 ч после приема последней дозы рифампицина.

    2 Указано влияние атазанавира и ритонавира на первую дозу глекапревира и пибрентасвира.

    3 Экспозиция глекапревира у инфицированных ВГС пациентов после трансплантации, получавших циклоспорин в дозе 100 мг/сут или меньше, была в 4 раза выше, чем у неполучавших циклоспорин.

    Дополнительные исследования межлекарственного взаимодействия проводились со следующими лекарственными препаратами: абакавир, амлодипин, бупренорфин, кофеин, декстрометорфан, долутегравир, эмтрицитабин, фелодипин, ламивудин, ламотриджин, метадон, мидазолам, налоксон, норэтиндрон или другие контрацептивные средства, содержащие прогестин, рилпивирин, тенофовир алафенамид и толбутамид. Клинически значимого взаимодействия не выявлено.

    Передозировка

    Наибольшая задокументированная доза, полученная здоровыми добровольцами, составила 1200 мг 1 раз в день в течение 7 дней для глекапревира и 600 мг 1 раз в день в течение 10 дней для пибрентасвира. Бессимптомное повышение АЛТ в сыворотке (>5× ВГН) наблюдалось у 1 из 70 здоровых добровольцев после приема нескольких доз глекапревира (700 или 800 мг) 1 раз в день в течение ≥7 дней. В случае передозировки необходимо контролировать состояние пациента на наличие признаков токсического поражения. Соответствующее симптоматическое лечение должно быть начато немедленно. Гемодиализ в незначительной степени способствует выделению из организма глекапревира и пибрентасвира.

    Пути введения

    Внутрь.

    Меры предосторожности веществ Глекапревир + Пибрентасвир

    Реактивация вирусного гепатита В

    Во время лечения противовирусными ЛС прямого действия сообщалось о реактивации вируса гепатита В, в некоторых случаях со смертельным исходом. Перед началом терапии все пациенты должны проходить обследование на наличие вируса гепатита B. Пациенты с коинфекцией вируса гепатита B и ВГС подвержены риску реактивации вируса гепатита В, поэтому следует проводить мониторинг состояния этих пациентов и ведение с соблюдением современных рекомендаций.

    Потенциальные эффекты полной элиминации ВГС из организма ЛС прямого противовирусного действия

    У пациентов может наблюдаться улучшение функционирования печени в результате лечения хронического вирусного гепатита С, выражающееся в улучшении метаболизма глюкозы в печени. Для пациентов с диабетом это означает улучшение показателей уровня глюкозы в крови. Редкие случаи симптоматической гипогликемии были зарегистрированы в рамках терапии ЛС прямого противовирусного действия, поэтому у пациентов с диабетом рекомендуется проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови для определения целесообразности коррекции доз гипогликемических ЛС.

    Нарушение функции печени

    Комбинацию глекапревир + пибрентасвир не рекомендуется назначать пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и она противопоказана пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) (см. «Противопоказания»).

    Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Комбинация глекапревир + пибрентасвир не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

    Взаимодействия с другими действующими веществами

    Перейти

    Торговые названия

    Название Значение Индекса Вышковского®
    Мавирет 0


    +7 (499) 281-91-91
    Еще много интересного
    Полная версия >>
    © РЕГИСТР ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РОССИИ® РЛС®, 2000-2020.

    Все права защищены. Не разрешается коммерческое использование материалов. Информация предназначена для медицинских специалистов.

    Rambler's Top100
    Рейтинг@Mail.ru