Гразопревир + Элбасвир (Grazoprevir + Elbasvir)

  • Латинское название веществ Гразопревир + Элбасвир
  • Фармакологическая группа веществ Гразопревир + Элбасвир
  • Характеристика веществ Гразопревир + Элбасвир
  • Фармакология
  • Применение веществ Гразопревир + Элбасвир
  • Противопоказания
  • Ограничения к применению
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия веществ Гразопревир + Элбасвир
  • Передозировка
  • Пути введения
  • Меры предосторожности веществ Гразопревир + Элбасвир
  • Взаимодействия с другими действующими веществами
  • Торговые названия
  • Русское название

    Гразопревир + Элбасвир

    Латинское название веществ Гразопревир + Элбасвир

    Grazoprevirum + Elbasvirum (род. Grazopreviri + Elbasviri)

    Фармакологическая группа веществ Гразопревир + Элбасвир

    Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • B18.2 Хронический вирусный гепатит C
  • Характеристика веществ Гразопревир + Элбасвир

    Комбинация противовирусных ЛС прямого действия.

    Фармакология

    Фармакологическое действие - противовирусное.

    Фармакодинамика

    Механизм действия

    Комбинация гразопревир + элбасвир сочетает два компонента с различными механизмами действия и неперекрывающимися профилями резистентности для воздействия на вирус гепатита С (ВГС) на различных стадиях жизненного цикла вируса.

    Элбасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона.

    Гразопревир является ингибитором протеазы NS3/4A ВГС, которая необходима для протеолитического расщепления кодируемого полипротеина ВГС (на зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и репликации вируса. В биохимическом исследовании гразопревир ингибировал протеолитическую активность энзимов рекомбинантной протеазы NS3/4A ВГС генотипов la, lb, 2, 3 и 4а со значениями IC50 от 4 до 690 пмоль/л.

    Противовирусная активность

    Значения полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС50) элбасвира и гразопревира против полноразмерных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A или NS3 из стандартных последовательностей и клинических изолятов, приведены в табл. 1.

    Таблица 1

    Активность элбасвира и гразопревира в стандартных последовательностях и клинических изолятах в клетках репликонов для генотипов 1a, 1b, 3 и 4

    СтандартЭлбасвирГразопревир
    EC50, нмоль/л
    Генотип 1a (H77)0,0040,4
    Генотип 1b (con 1)0,0030,5
    Генотип 30,1435
    Генотип 4 (ED43)0,00030,3
    Клинические изолятыМедианные значения EC50 (диапазон), нмоль/л
    Генотип 1a0,005 (0,003–0,009)a0,8 (0,4–5,1)e
    Генотип 1b0,009 (0,005–0,01)b0,3 (0,2–5,9)c
    Генотип 30,02 (0,01–0,33)c5,85 (2,1–7,6)f
    Генотип 40,0007 (0,0002–34)d0,2 (0,11–0,33)a
    Количество протестированных изолятов: a=5,b=4,c=9,d=14,e=10,f=6

    Резистентность

    В клеточной культуре. Репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к гразопревиру и элбасвиру были выбраны в клеточной культуре для генотипов la, lb, 3 и 4.

    Для элбасвира: в репликонах ВГС генотипа 1а единичные замены аминокислот Q30D/E/H/R, L31M/V и Y93C/H/N в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в диапазоне от 6 до 2000 раз. В репликонах генотипа lb единичные замены аминокислот L31F и Y93H в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в 17 раз. В репликонах генотипа 3 единичная замена Y93H в NS5A уменьшала противовирусную активность в 485 раз. В репликонах генотипа 4 единичные замены L30S, М3IV, Y93H в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в диапазоне от 3 до 23 раз. В основном в репликонах генотипов la, lb и 4 комбинации замен, связанных с устойчивостью к элбасвиру, вели к дальнейшему уменьшению противовирусной активности элбасвира.

    Для гразопревира: в репликонах ВГС генотипа 1а единичные замены аминокислот D168A/E/G/S/V в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 2 до 81 раза. В репликонах генотипа lb единичные замены аминокислот F43S, A156S/T/V и D168A/G/V в NS3 уменьшали противовирусную активность NS3 в диапазоне от 2 до 375 раз. В репликонах генотипа 3 единичные замены аминокислот N77S, VI631, Q168R и Q178R в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 3 до 7 раз. В репликонах генотипа 4 единичные замены D168A/V в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 110 до 320 раз. В основном в репликонах генотипов la, lb и 4 комбинации замен, связанных с устойчивостью к гразопревиру, вели к дальнейшему уменьшению противовирусной активности гразопревира.

    В клинических исследованиях. По обобщенным данным клинических исследований II и III фазы у пациентов с вирусом генотипов 1 и 4, получавших терапию комбинацией гразопревир + элбасвир или сочетанием гразопревира и элбасвира с рибавирином или без него, был проведен анализ резистентности у 50 пациентов с вирусологической неудачей лечения, для которых были получены данные секвенирования (6 пациентов с вирусологической неудачей в ходе лечения, 44 — с рецидивом после лечения).

    Замены аминокислот, возникшие во время терапии, были обнаружены в обеих лекарственных мишенях: для генотипа 1а — 23/37 (62%), для генотипа lb — 1/8 (13%) и для генотипа 4 — 2/5 (40%).

    Перекрестная резистентность

    Элбасвир является активным in vitro при следующих заменах в NS5A, обусловливающих резистентность к другим ингибиторам NS5A: M28V и Q30L — генотип la, L28M/V, R30Q, L31V, Y93C — генотип lb, M31V — генотип 4. В основном другие замены в NS5A, приводящие к резистентности к ингибиторам NS5A, могут также привести к резистентности к элбасвиру. Замены в NS5A, приводящие к резистентности к элбасвиру, могут уменьшать противовирусную активность других ингибиторов NS5A.

    Гразопревир является активным in vitro при следующих заменах в NS3 генотипа 1а, обусловливающих резистентность к другим ингибиторам протеазы NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, VI071, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Гразопревир является активным in vitro при следующих заменах в NS3 генотипа lb, обуславливающих резистентность к другим ингибиторам протеазы NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, VI071, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Некоторые замены в NS3 в положениях А156 и D168 приводят к уменьшению противовирусной активности гразопревира, также как и к уменьшению противовирусной активности других ингибиторов протеазы NS3/4A. Замены, связанные с резистентностью к ингибиторам NS5B, не влияли на активность элбасвира и гразопревира.

    Устойчивость замен, связанных с резистентностью

    Устойчивость замен в NS5A и NS3 при терапии элбасвиром и гразопревиром соответственно была оценена у пациентов с ВГС генотипа 1 в клинических исследованиях II и III фазы, у которых вирус имел возникшие при терапии замены в терапевтических мишенях, а также в течение по меньшей мере 24 нед после терапии.

    Замены в NS5A, возникшие во время терапии и связанные с резистентностью, были в основном более устойчивыми, чем связанные с резистентностью замены в NS3. Среди пациентов с ВГС генотипа 1 с одной или более заменами в NS5A, возникшими и связанными с резистентностью, данные замены становились неопределяемыми на 12-й нед наблюдения только у 5% пациентов (2/44) и у 0% пациентов (0/12) на 24-й нед наблюдения.

    По данным популяционного секвенирования среди пациентов с ВГС генотипа 1 с одной или более заменами, возникшими во время терапии и связанными с резистентностью в NS3, данные замены становились неопределяемыми на 24-й нед наблюдения у 67% пациентов (10/15).

    Ввиду ограниченного количества пациентов с ВГС генотипов 3 и 4 с заменами в NS5A, возникшими при терапии, и с заменами в NS3, связанными с резистентностью, не могли быть оценены тенденции к устойчивости замен, возникших при терапии, для данных генотипов.

    Воздействие полиморфизмов на исходном уровне на эффективность терапии

    По обобщенным данным клинических исследований у пациентов, у которых был получен устойчивый вирусологический ответ на 12-й нед (УВО12) или вирусологическая неудача лечения, были оценены распространенность и влияние полиморфизмов NS5A (включая М/28Т/А, Q/30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D и Y93C/H/N) и полиморфизмов NS3 (замены в позициях 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 и 175), приводящих к уменьшению противовирусной активности элбасвира и гразопревира соответственно in vitro более чем в 5 раз. Наблюдаемая разница в ответе на терапию в зависимости от режима лечения в специфических популяциях при наличии или отсутствии NS5A или NS3 полиморфизмов на исходном уровне представлена в табл. 2.

    Таблица 2

    УВО12 по режимам лечения у пациентов с ВГС генотипов la, lb, 3 или у пациентов, ранее получавших терапию, с ВГС генотипа 4 с полиморфизмами NS5A или NS3 на исходном уровне

    Популяция пациентовПациенты без полиморфизмов NS5A1 на исходном уровне, % (n/N)Пациенты с полиморфизмами NS5A1 на исходном уровне, % (n/N)
    Комбинация гразопревир + элбасвир, 12 недКомбинация гразопревир + элбасвир в сочетании с рибавирином, 16 недКомбинация гразопревир + элбасвир, 12 недКомбинация гразопревир + элбасвир в сочетании с рибавирином, 16 нед
    Генотип 1a297 (464/476)100 (51/51)53 (16/30)100 (4/4)
    Генотип 1b399 (259|260)92 (36|39)
    Генотип 3495 (21/22)100 (3/3)
     Пациенты без полиморфизмов NS36 на исходном уровне, % (n/N)Пациенты с полиморфизмами NS36 на исходном уровне, % (n/N)
     Комбинация гразопревир + элбасвир, 12 нед
    Генотип 45 (пациенты, ранее получавшие терапию)86 (25/29)100 (7/7/)

    1 полиморфизмы NS5A (приводящие к уменьшению активности элбасвира более чем в 5 раз) — М28Т/А, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D и Y93C/H/N.

    2 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 1а с полиморфизмами NS5A на исходном уровне по обобщенным данным составила 7% (55/825).

    3 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 1Ь с полиморфизмами NS5A на исходном уровне по обобщенным данным составила 14% (74/540).

    4 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 3 с полиморфизмами NS5А на исходном уровне составила 12% (3/25). Пациенты с ВГС генотипа 3 получали совместную терпаию с софосбувиром.

    5 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 4 с полиморфизмами NS3 на исходном уровне по результатам обобщенных данных составила 19% (7/36).

    6 полиморфизмы NS3 при замене любой аминокислоты в позициях 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 и 175.

    Фармакокинетика

    Всасывание

    После приема комбинации гразопревир + элбасвир инфицированными ВГС пациентами пиковая плазменная концентрация элбасвира достигались при медианном значении Тmах 3 ч (диапазон от 3 до 6 ч), для гразопревира — при медианном значении Тmах 2 ч (диапазон от 30 мин до 3 ч). Абсолютная биодоступность элбасвира оценивалась равной 32% и гразопревира — от 10 до 40%.

    Влияние пищи на всасывание. При однократном приеме натощак комбинации гразопревир + элбасвир с высококалорийной пищей (900 ккал, 500 ккал из жира) здоровыми добровольцами AUC0–inf и Сmах элбасвира снижались примерно на 11 и 15% соответственно, а AUC0–inf и Сmах гразопревира возрастали примерно в 1,5 и 2,8 раза соответственно. Данные различия в экспозиции гразопревира и элбасвира не являются клинически значимыми, поэтому комбинацию гразопревир + элбасвир можно принимать вне зависимости от типа пищи и времени ее приема.

    Распределение

    Элбасвир и гразопревир активно связываются (>99,9 и 98,8% соответственно) с белками плазмы крови. Элбасвир и гразопревир связываются с альбумином сыворотки крови и α1-кислым гликопротеином. Связывание с белками плазмы существенно не меняется у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью.

    Метаболизм

    Элбасвир и гразопревир частично метаболизируются посредством окисления, в первую очередь ферментами CYP3A. Никаких других циркулирующих метаболитов элбасвира и гразопревира не было обнаружено в человеческой плазме.

    Выведение

    Кажущийся конечный T1/2 составляет примерно 24 ч (24%) для 50 мг элбасвира и примерно 31ч (34%) для 100 мг гразопревира у инфицированных ВГС пациентов.

    Основным путем выведения элбасвира и гразопревира является кишечник, практически вся доза радиоактивно меченного ЛС (>90%) была обнаружена в кале по сравнению с менее 1% обнаруженного в моче.

    Линейность

    Фармакокинетика элбасвира была близка к дозозависимой при приеме в диапазоне от 5 до 100 мг 1 раз в день. Фармакокинетические параметры гразопревира увеличивались сильнее при приеме в диапазоне от 10 до 800 мг 1 раз в день пациентами, инфицированными ВГС, чем при увеличении в зависимости от дозы.

    Особые группы пациентов

    Почечная недостаточность. У неинфицированных ВГС пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) без диализа значения AUC для элбасвира и гразопревира были выше на 86 и 65% соответственно по сравнению с неинфицированными ВГС пациентами с нормальной функцией почек (расчетная СКФ >80 мл/мин/1,73 м2). Значения AUC элбасвира и гразопревира у неинфицированных ВГС пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, находящихся на диализе, были неизменны по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией. Концентрации элбасвира было невозможно определить количественно в образцах диализата. Менее 0,5% гразопревира было обнаружено в диализате после 4-часового сеанса диализа.

    В популяционном фармакокинетическом анализе у инфицированных ВГС пациентов значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, находящихся на диализе, были выше на 25 и 10% соответственно, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести без диализа — на 46 и 40% соответственно по сравнению со значениями AUC элбасвира и гразопревира у пациентов без почечной недостаточности тяжелой степени тяжести.

    Печеночная недостаточность. У неинфицированных ВГС пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью, 5–6 баллов) равновесное значение AUC0–inf элбасвира было ниже на 40%, а равновесное значение AUC0–24 гразопревира выше на 70% по сравнению со здоровыми добровольцами. У неинфицированных ВГС пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс B по классификации Чайлд-Пью, 7–9 баллов) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью, 10–15 баллов) степени значение AUC элбасвира было ниже на 28 и 12% соответственно, при этом равновесное значение AUC0–24 гразопревира увеличилось в 5 и 12 раз соответственно по сравнению с этими показателями у здоровых добровольцев.

    Популяционный фармакокинетический анализ исследований II и III фазы у инфицированных ВГС пациентов показал, что равновесное значение AUC0–24 гразопревира увеличилось примерно на 65% у инфицированных ВГС пациентов с компенсированным циррозом (все класс А по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с инфицированными ВГС пациентами без цирроза, при этом равновесное значение AUC элбасвира было одинаковым.

    Дети. Фармакокинетика комбинации гразопревир + элбасвир у пациентов младше 18 лет не изучалась.

    Пожилой возраст. В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов старше 65 лет были выше на 16 и 45% соответственно, чем у молодых пациентов. Не требуется коррекции дозы комбинации гразопревир + элбасвир в зависимости от возраста.

    Раса. В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов монголоидной расы были выше на 15 и 50% соответственно, чем у пациентов европеоидной расы. Популяционные фармакокинетические оценки экспозиции гразопревира и элбасвира были сравнимы у пациентов европеоидной расы и афроамериканцев. Не требуется коррекции дозы комбинации гразопревир + элбасвир в зависимости от расы или этнической принадлежности.

    Пол. В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у женщин были выше на 50 и 30% соответственно, чем у мужчин. Не требуется коррекции дозы комбинации гразопревир + элбасвир в зависимости от пола.

    Масса тела/ИМТ. В популяционном фармакокинетическом анализе не было отмечено влияния массы тела на фармакокинетику элбасвира. У пациентов с массой тела 53 кг значения AUC гразопревира были выше на 15%, чем у пациентов с массой тела 77 кг. Данные различия не являются клинически значимыми для гразопревира. В связи с этим не требуется коррекция дозы комбинации гразопревир + элбасвир в зависимости от массы тела/ИМТ.

    Применение веществ Гразопревир + Элбасвир

    Лечение хронического гепатита С генотипов 1, 3 и 4 у взрослых пациентов.

    Противопоказания

    Печеночная недостаточность средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) степени; одновременное применение с ингибиторами полипептида 1В, транспортирующего органические анионы (ОАТР1В), такими как рифампицин, атазанавир, дарунавир, лопинавир, саквинавир, типранавир, кобицистат или циклоспорин; одновременное применение с комбинациями атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир, типранавир/ритонавир, элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат; одновременное применение с индукторами CYP3A или P-gp, такими как эфавиренз, фенитоин, карбамазепин, бозентан, этравирин, модафинил и ЛС, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum); детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

    Ограничения к применению

    Коинфекция ВГС и вируса гепатита В; одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A, такими как кетоконазол; одновременное применение со следующими ЛС: дабигатрана этексилат, антагонисты витамина К, аторвастатин, розувастатин, флувастатин, ловастатин, симвастатин, такролимус, сунитиниб.

    Применение при беременности и кормлении грудью

    При совместном применении с рибавирином или софосбувиром, необходимо учитывать информацию, указанную в инструкциях по применению данных ЛС в разделах, посвященных контрацепции, диагностике беременности, беременности, грудному вскармливанию, фертильности.

    Нет достаточных данных и строго контролируемых исследований по применению комбинации гразопревир + элбасвир у беременных женщин. В доклинических исследованиях на крысах и кроликах не наблюдалось влияние на эмбриофетальное развитие при экспозициях гразопревира и элбасвира, превышающих рекомендованную клиническую дозу у людей. В связи с тем, что репродуктивные исследования на животных не всегда показательны в отношении эффектов у человека, комбинацию гразопревир + элбасвир следует использовать во время беременности, только если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

    Нет данных об экскреции комбинации гразопревир + элбасвир с грудным молоком у людей. Элбасвир и гразопревир экскретируются с молоком лактирующих крыс. Концентрация элбасвира была выше, а концентрация гразопревира ниже в грудном молоке, чем в материнской плазме у крыс. Воздействие на постнатальное развитие не наблюдалось у крыс, после того как кормящие самки подверглись воздействию элбасвира и гразопревира. Следует оценить пользу грудного вскармливания наряду с необходимостью лечения матери и возможными нежелательными явлениями у ребенка, связанными с лечением матери комбинацией гразопревир + элбасвир и ее основным заболеванием.

    Фертильность. Нет данных о влиянии гразопревира и элбасвира на фертильность у человека. Не было обнаружено влияние на фертильность взрослых самок и самцов крыс при воздействии элбасвира и гразопревира в дозах, превышающих рекомендованную клиническую дозу у людей.

    Побочные действия веществ Гразопревир + Элбасвир

    Резюме профиля безопасности

    Безопасность комбинации гразопревир + элбасвир оценивали на основании 3 плацебо-контролируемых исследований и 7 неконтролируемых клинических исследований II и III фазы с участием приблизительно 2000 пациентов с хроническим гепатитом С, имеющих компенсированное заболевание печени (с циррозом или без него). В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями (частота более 10%) были утомляемость и головная боль. У менее 1% пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир совместно с рибавирином или без него, были серьезные нежелательные реакции (боль в животе, транзиторная ишемическая атака и анемия). Менее 1% пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир совместно с рибавирином или без него, полностью прекратили лечение из-за развития нежелательных реакций. Частота развития серьезных нежелательных реакций и прекращения приема из-за развития нежелательных реакций у пациентов с компенсированным циррозом была сопоставима с таковой у пациентов без цирроза.

    При исследовании совместного применения элбасвира и гразопревира с рибавирином наиболее часто развивавшиеся нежелательные реакции соответствовали известному профилю безопасности рибавирина.

    Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы у пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир без рибавирина в течение 12 нед (табл. 3). Нежелательные реакции перечислены далее по классам систем органов и по частоте. Частота указана следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 , <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000) или очень редко (<1/10000).

    Таблица 3

    Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении комбинации гразопревир + элбасвир1

    Класс систем и органовЧастотаНежелательная реакция
    Со стороны обмена веществ и питанияЧастоСнижение аппетита
    Нарушения психикиЧастоБессонница, тревожность, депрессия
    Со стороны нервной системыОчень частоГоловная боль
    ЧастоГоловокружение
    Со стороны ЖКТЧастоТошнота, диарея, запор, боль в верхних отделах живота, боль в животе, сухость во рту, рвота
    Со стороны кожи и подкожных тканейЧастоЗуд, алопеция
    Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной тканиЧастоАртралгия, миалгия
    Общие расстройства и нарушения в месте введенияОчень частоУсталость
    ЧастоСлабость, раздражительность

    1 На основании обобщенных данных для пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир в течение 12 нед без рибавирина.

    Описание отдельных нежелательных реакций

    Изменения лабораторных показателей приведены в табл. 4.

    Таблица 4

    Отклонения выбранных показателей от нормы, развившиеся после начала лечения

    Лабораторный показательКомбинация гразопревир + элбасвир1, N=834 (n, %)
    АЛТ, МЕ/л
    5,1–10×ВГН2 (степень 3)6 (0,7)
    >10×ВГН (степень 4)6 (0,7)
    Общий билирубин, мг/дл
    2,6–5×ВГН (степень 3)3 (0,4)
    >5×ВГН (степень 4)0

    1 На основании обобщенных данных для пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир в течение 12 нед.

    2 ВГН в соответствии с данными лаборатории, проводившей исследование.

    Позднее увеличение активности АЛТ в сыворотке

    Во время клинических исследований комбинации гразопревир + элбасвир с рибавирином или без рибавирина независимо от длительности терапии увеличение активности АЛТ (от нормальных уровней до превышающих ВГН в 5 раз) наблюдалось менее чем у 1% (13/1690) пациентов, в основном во время или после 8 нед терапии (среднее время начала развития составляло 10 нед, в диапазоне от 6 до 12 нед). Эти поздние увеличения активности АЛТ обычно были бессимптомны. Большинство поздних увеличений активности АЛТ разрешалось с продолжением терапии или после ее завершения. Частота поздних увеличений активности АЛТ была выше у пациентов с высокой концентрацией гразопревира в плазме крови. Частота поздних увеличений активности АЛТ не зависела от длительности терапии. Цирроз печени не являлся фактором риска для поздних увеличений активности АЛТ. Увеличение активности АЛТ до уровня, превышающего ВГН в 2,5–5 раз, наблюдалось менее чем у 1% пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир с рибавирином или без рибавирина; прекращения терапии по причине таких увеличений уровней АЛТ не потребовалось.

    Передозировка

    Данные о передозировке комбинации гразопревир + элбасвир у человека ограничены. Специфический антидот отсутствует. В случае передозировки рекомендуется проводить мониторинг состояния пациента на наличие любых признаков или симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующую симптоматическую терапию.

    Гемодиализ не выводит элбасвир и гразопревир в связи с высоким сродством гразопревира и элбасвира к белкам плазмы крови.

    Пути введения

    Внутрь.

    Меры предосторожности веществ Гразопревир + Элбасвир

    Повышение активности АЛТ

    Скорость позднего повышения активности АЛТ во время лечения напрямую связана с плазменной экспозицией гразопревира. Во время клинических исследований применения комбинации гразопревир + элбасвир с рибавирином или без рибавирина у менее 1% пациентов наблюдалось повышение активности АЛТ от нормальных значений до значений, более в чем 5 раз превышающих ВГН. Бóльшая частота позднего повышения активности АЛТ наблюдалась у женщин — 2% (11/652), пациентов монголоидной расы — 2% (4/165) и пациентов старше 65 лет — 2% (3/187). Это позднее повышение активности АЛТ наблюдалось в основном во время лечения или после 8 нед терапии.

    Лабораторные тесты для мониторинга состояния печени должны проводиться до начала терапии, на 8-й нед терапии и как показано клинически. Для пациентов, получающих терапию в течение 16 нед, дополнительное лабораторное тестирование должно быть проведено на 12-й нед терапии.

    Пациента следует проинформировать о необходимости безотлагательной консультации с лечащим врачом в случае приступа утомления, слабости, потери аппетита, тошноты и рвоты, желтухи или обесцвечивания кала.

    Следует рассмотреть необходимость отмены препарата комбинации гразопревир + элбасвир в случае, если активность АЛТ превышает ВГН более чем в 10 раз.

    Следует прекратить применение комбинации гразопревир + элбасвир, если повышение активности АЛТ сопровождается признаками или симптомами воспаления печени или увеличением концентрации конъюгированного билирубина, активности ЩФ или значения МНО.

    Генотипспецифичная активность

    Эффективность комбинации гразопревир + элбасвир не была установлена у пациентов с ВГС генотипов 2, 5 и 6. Не рекомендуется применять комбинацию гразопревир + элбасвир пациентам, инфицированным данными генотипами.

    Повторная терапия

    Эффективность комбинации гразопревир + элбасвир не была показана у пациентов, ранее получавших ее или ЛС такого же класса, как комбинация гразопревир + элбасвир (ингибиторы NS5A или NS3/4A за исключением телапревира, симепревира, боцепревира).

    Взаимодействие с другими ЛС

    Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир и ингибиторов OATP1B противопоказано, поскольку это может значительно повысить концентрацию гразопревира в плазме крови.

    Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир и индукторов CYP3A или P-gp противопоказано, поскольку это может значительно снизить концентрацию элбасвира и гразопревира в плазме крови и привести к снижению терапевтического эффекта.

    Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир и сильных ингибиторов CYP3A повышает концентрации элбасвира и гразопревира, поэтому не рекомендуется.

    Коинфекция ВГС и вируса гепатита В

    Случаи реактивации вируса гепатита В, некоторые из них летальные, отмечались во время или после лечения противовирусными ЛС прямого действия. Скрининг на наличие вируса гепатита В должен проводиться у всех пациентов до начала лечения. У коинфицированных ВГС/вирусом гепатита В пациентов есть риск реактивации вируса гепатита В, и их состояние должно мониторироваться и контролироваться в соответствии с текущими клиническими руководствами.

    Риски, связанные с совместным применением рибавирина

    Если комбинация гразопревир + элбасвир применяется совместно с рибавирином, необходимо соблюдать меры предосторожности при приеме рибавирина, включая особые меры для предотвращения наступления беременности у пациенток.

    Риски, связанные с совместным приемом софосбувира

    Если комбинация гразопревир + элбасвир применяется совместно с софосбувиром, необходимо соблюдать меры предосторожности при приеме софосбувира.

    Печеночная недостаточность

    Комбинации гразопревир + элбасвир противопоказана пациентам со средней степенью печеночной недостаточности (класс В по классификации Чайлд-Пью) в связи с недостаточностью клинических данных по безопасности и эффективности применения у данной популяции пациентов и ожидаемого увеличения концентрации гразопревира в плазме крови.

    Комбинация гразопревир + элбасвир противопоказана пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) ввиду ожидаемого значительного увеличения концентрации гразопревира в плазме крови и увеличения риска повышения активности АЛТ.

    Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Маловероятно, что комбинация гразопревир + элбасвир (в виде монотерапии или в сочетании с рибавирином) будет влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациент должен быть проинформирован, что во время терапии комбинацией гразопревир + элбасвир сообщалось о повышенной утомляемости (см. «Побочное действие»). Если комбинация гразопревир + элбасвир применяется совместно с софосбувиром, за необходимой информацией следует обратиться к инструкции по применению софосбувира.

    Взаимодействия с другими действующими веществами

    Перейти

    Торговые названия

    Название Значение Индекса Вышковского®
    Зепатир® 0


    +7 (499) 281-91-91
    Еще много интересного
    Полная версия >>
    © РЕГИСТР ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РОССИИ® РЛС®, 2000-2020.

    Все права защищены. Не разрешается коммерческое использование материалов. Информация предназначена для медицинских специалистов.

    Rambler's Top100
    Рейтинг@Mail.ru