Энциклопедия РЛС
 / 
Указатель действующих веществ
 /  Эренумаб

Эренумаб (Erenumabum) описание New

Содержание

Русское название

Эренумаб

Английское название

Erenumab

Латинское название

Erenumabum (род. Erenumabi)

Химическое название

 

Брутто формула

C6472H9964N1728O2018S50

Фармакологическая группа вещества Эренумаб

Нозологическая классификация

Код CAS

1582205-90-0

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - противомигренозное.

Характеристика

Человеческое моноклональное антитело класса G2 (IgG2), состоит из 2 тяжелых цепей, в каждой из которых содержится по 456 аминокислот, и 2 легких цепей подкласса лямбда, состоящих из 216 аминокислот. Приблизительная молекулярная масса составляет 150 кДа. Производится по технологии рекомбинантной ДНК в клетках яичников китайского хомячка (CHO).

Фармакология

Механизм действия

Эренумаб с высокой аффинностью связывается с рецептором кальцитонин-ген-родственного пептида (CGRP). Является антагонистом рецептора CGRP и не обладает значимой фармакологической активностью в отношении рецепторов адреномедуллина, кальцитонина и амилина, а также агонистической активностью в отношении рецептора CGRP.

CGRP — нейропептид, модулирующий передачу ноцицептивных сигналов, и вазодилататор, связанный с патофизиологией мигрени. Показано, что в отличие от других нейропептидов, концентрация CGRP значительно увеличивается во время приступа мигрени и возвращается к норме после его разрешения. В/в введение CGRP вызывает у пациентов мигренеподобную головную боль, из чего можно предположить, что CGRP может являться причиной возникновения мигрени.

Рецептор к CGRP локализуется на участках, имеющих отношение к патофизиологии мигрени. Эренумаб является сильным и специфичным конкурентом CGRP за связывание с рецептором и тем самым подавляет его действие на рецептор.

Фармакодинамика

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании по оценке эффективности однократного в/в введения эренумаба в дозе 140 мг у пациентов со стабильной стенокардией не отмечалось снижения переносимости физической нагрузки при нагрузочной ЭКГ-пробе (тредмил-тест) по сравнению с плацебо и усугубления ишемии миокарда.

Клинические данные

Эренумаб оценивался в 3 базовых исследованиях по изучению профилактического лечения эпизодической и хронической мигрени. В исследования были включены пациенты с мигренью с аурой или без ауры в анамнезе в соответствии с диагностическими критериями Международной классификации головной боли (the International Classification of Headache Disorders, ICHD-III). Эренумаб продемонстрировал статистически и клинически значимые улучшения ключевых показателей эффективности по сравнению с плацебо.

Хроническая мигрень

В клиническом исследовании пациентов с хронической мигренью эффективность применения эренумаба оценивалась на основании изменения количества дней с мигренью в течение месяца (ДММ) к 3 мес по сравнению с таковым показателем до лечения эренумабом (исходный уровень). Вторичными показателями эффективности служили снижение количества ДММ на 50–100% относительно исходного уровня (ответ >50%), изменение относительно исходного уровня количества дней в течение месяца, в которые пациенты применяли специфические ЛС для купирования приступа мигрени.

Анализ ежемесячных изменений показал, что среднемесячное количество дней с мигренью снизилось по сравнению с плацебо уже в первый месяц, а последующий анализ еженедельных изменений показал, что эффект эренумаба развивался уже на первой неделе после инъекции. Ключевые результаты исследования приведены в табл. 1. Представлены среднеквадратичные средние значения и 95% ДИ. Все p-значения для разницы в среднеквадратичных средних между группами эренумаба и плацебо, которые оценивали в месяц 3 (главный показатель эффективности), составляли <0,001.

Таблица 1

Конечные точки эффективности в месяц 3 в исследовании у пациентов с хронической мигренью

ПоказательЭренумаб 70 мг (n=188)Эренумаб 140 мг (n=187)Плацебо (n=281)Межгрупповая разница/ отношение шансовp1
ДММ
Среднее изменение2 (95% ДИ)

−6,64

(−7,47; −5,81)

−6,63

(−7,45; −5,8)

-4,18

(−4,86; −3,5)

70 мг

−2,46 (−3,52; −1,39)

140 мг

−2,45 (−3,51; −1,38)

<0,001
Пациенты, у которых показатель ДММ изменился на ≥50%
Доля,%39,941,223,5  
Отношение шансов3 (95% ДИ)   

70 мг

2,18 (1,46; 3,27)

140 мг

2,34 (1,56; 3,51)

<0,001
Пациенты, у которых показатель ДММ изменился на ≥75%4
Доля, %1720,97,8  
Отношение шансов (95% ДИ)   

70 мг

2,43 (1,36; 4,33)

140 мг

3,13 (1,78; 5,48)

Не применимо
Количество дней в течение месяца, в которые пациенты применяли специфические ЛС для купирования приступа мигрени5
Среднее изменение2 (95% ДИ)

−3,45

(−4,02; − 2,87)

−4,13

(−4,7; −3,56)

−1,58

(−2,05; −1,11)

70 мг

−1,86 (−2,60; −1,13)

140 мг

−2,55 (−3,28; −1,82)

<0,001
Результаты субъективных ответов пациентов
Индекс HIT 6  (Headache Impact Test 6, «Влияние головной боли на повседневную активность»)
Среднее изменение2 (95% ДИ)

−5,6

(−6,5; −4,6)

−5,6

(−6,5; −4,6)

−3,1

(−3,9; −2,3)

70 мг

−2,5 (−3,7; −1,2)

140 мг

−2,5(−3,7; −1,2)

Не применимо
Суммарный показатель MIDAS (Migraine Disability Assessment)
Среднее изменение2 (95% ДИ)

−19,41

(−25,19; −13,62)

−19,76

(−25,56; −13,97)

−7,54

(−12,4; −2,69)

70 мг

−11,86 (−19,34; −4,39)

140 мг

−12,22 (−19,64; −4,75)

Не применимо

1 Все p-значения представлены в виде нескорректированных значений и после коррекции на множественность сравнений являются статистически значимыми.

2 Среднеквадратичное среднее изменение к месяцу 3 относительно исходного уровня, межгрупповая разница и p-значение основаны на линейной модели смешанных эффектов, в которую включены исследуемая группа, среднемесячное значение на исходном уровне, факторы стратификации (регион (Северная Америка или Европа) и злоупотребление ЛС (имеется или отсутствует), плановый визит и взаимодействие «исследуемая группа—плановый визит»; вменения отсутствующих данных не проводили.

3 Отношение шансов и p-значение для пациентов с ответом >50% к 3-му мес основано на стратифицированном критерии Кохрана-Мантеля-Гензеля после вменения отсутствующих данных, которые считались отсутствием ответа.

4 Апостериорный анализ; никакой проверки гипотезы не проводили.

5 К специфическим ЛС от мигрени относятся триптаны и производные эрготамина.

Среди пациентов, у которых не было достигнуто клинического ответа на один или несколько методов профилактической терапии, разница в сокращении ДММ, наблюдаемая между применением эренумаба в дозе 140 мг и плацебо, составляла −3,3 дня (95% ДИ: −4,6; −2,1), а между дозой 70 мг и плацебо — −2,5 дня (95% ДИ: −3,8; −1,2). Среди пациентов, у которых не было достигнуто клинического ответа на два или более метода профилактической терапии, разница ДММ составляла −4,3 дня (95% ДИ: −5,8; −2,8) между применением эренумаба в дозе 140 мг и плацебо и −2,7 дня (95% ДИ: −4,2; −1,2) между дозой 70 мг и плацебо соответственно. Доля пациентов, получавших эренумаб, которые достигли по меньшей мере 50% сокращения ДММ, была выше по сравнению с группой плацебо среди пациентов, не достигших клинического ответа на один или несколько методов профилактической терапии (40,8% для дозы 140 мг и 34,7% для дозы 70 мг против 17,3% для плацебо), с отношением шансов 3,3 (95% ДИ: 2; 5,5) для дозы 140 мг и 2,6 (95% ДИ: 1,6; 4,5) для дозы 70 мг. Среди пациентов, не достигших клинического ответа после применения двух или более методов профилактической терапии, доля составила 41,3% для дозы 140 мг и 35,6% для дозы 70 мг против 14,2% для плацебо с отношением шансов 4,2 (95% ДИ: 2,2; 7,9) и 3,5 (95% ДИ: 1,8; 6,6) соответственно.

Эпизодическая мигрень

В клиническом исследовании с участием пациентов с эпизодической мигренью эффективность применения эренумаба оценивалась на основании изменения среднемесячного количества дней с мигренью в течение месяцев 4–6 относительно исходного уровня. Вторичными показателями эффективности служили снижение на 50–100% относительно исходного уровня среднего количества ДММ (ответ >50%), изменение относительно исходного уровня среднего количества дней в течение месяца, в которые пациенты применяли специфические ЛС для купирования приступа мигрени, и изменение относительно исходного уровня показателей по двум доменам опросника MPFID (Дневник влияния мигрени на физическую активность), связанных с ухудшением физического состояния (УФС) и повседневной активностью (ПА). Опросник MPFID — инструмент для оценки исходов, сообщаемых пациентами, который позволяет измерить влияние мигрени на физическое функционирование (физическую активность). Он содержит 13 пунктов для оценки влияния мигрени в течение прошедших 24 ч на два аспекта физического функционирования, представляющих интерес, — влияние на ПА (7 пунктов, например, трудности с выполнением действий, требующих концентрации внимания) и УФС (5 пунктов, например, трудности с выполнением действий, требующих физических усилий), а также один общий пункт для оценки влияния на повседневную активность в целом. Пациенты ежедневно оценивают время, в течение которого они ощущали влияние мигрени, или уровень затруднений, связанных с мигренью. Показатели по шкале MPFID за месяц усредняются по дням с мигренью и без мигрени, при этом чем выше показатель, тем в большей степени мигрень влияет на домены ПА и УФС. В табл. 2 приведены ключевые результаты исследования.

Таблица 2

Конечные точки эффективности в месяцы 4–6 исследования пациентов с эпизодической мигренью

ПоказательЭренумаб 70 мг (n=312)Эренумаб 140 мг (n=318)Плацебо (n=316)Межгрупповая разница/отношение шансовр1
ДММ
Срднее изменение2 (95% ДИ)

−3,23

(−3,58; −2,88)

−3,67

(−4,02; −3,33)

−1,83

(−2,18; −1,48)

70 мг

−1,40 (−1,88; −0,92)

140 мг

−1,85 (−2,33; −1,37)

<0,001
Пациенты, у которых показатель ДММ изменился на >50%
Доля, %43,35026,6  
Отношение шансов3 (95% ДИ)   

70 мг

2,13 (1,52; 2,98)

140 мг

2,81 (2,01; 3,94)

<0,001
Пациенты, у которых показатель ДММ изменился на >75%4
Доля, %20,8227,9  
Отношение шансов (95% ДИ)   

70 мг

3,14 (1,91; 5,18)

140 мг

3,35 (2,05; 5,49)

Не применимо
Количество дней в течение месяца, в которые пациенты применяли специфические ЛС для купирования приступа мигрени5
Среднее изменение2 (95% ДИ)

−1,13

(−1,34; −0,92)

−1,61

(−1,83; −1,4)

−0,2

(−0,41; 0,02)

70 мг

−0,94 (−1,23; −0,64)

140 мг

−1,42 (-1,71; −1,12)

<0,001
Показатель по домену ухудшения физического состояния шкалы MPFID
Среднее изменение2 (95% ДИ)

−4,24

(−5,02; −3,45)

−4,81

(−5,59; −4,03)

−2,38

(−3,16; −1,59)

70 мг

−2,22 (−3,28; −1,16)

140 мг

−2,43 (−3,51; −1,35)

<0,001
Влияние на показатель по домену ПА шкалы MPFID
Среднее изменение2 (95% ДИ)

−5,52

(−6,28; −4,75)

−5,86

(−6,62; −5,1)

−3,3

(−4,06; −2,53)

70 мг

−2.22 (−3.28; −1.16)

140 мг

−2,57 (−3,62; −1,51)

<0,001
Индекс HIT 6
Среднее изменение (95% ДИ)

−6,7

(−7,4; −6)

−6,9

(−7,6; −6,3)

−4,6

(−5,3; −4)

70 мг

−2,1 (−3; −1,1)

140 мг

−2,3 (−3,2; −1,3)

Не применим
Суммарный показатель MIDAS
Среднее изменение (95% ДИ)

−6,7

(−7,6; −5,9)

−7,5

(−8,3; −6,6)

−4,6

(−5,5; −3,8)

70 мг

−2,1 (−3,3; −0,9)

140 мг

−2,8 (−4; −1,7)

Не применимо
Ответ по домену УФС шкалы MPFID
Доля, %639,142,530,1  
Отношение шансов (95% ДИ)   

70 мг

1,49 (1,07; 2,08)

140 мг

1,73 (1,24; 2,4)

 
Ответ по влиянию на показатель по домену ПА шкалы MPFID
Доля, %64950,334,5  
Отношение шансов (95% ДИ)   

70 мг

1,83 (1,33; 2,52)

140 мг

1,93 (1,40; 2,67)

 

1 Все p-значения представлены в виде нескорректированных значений и после коррекции на множественность сравнений являются статистически значимыми.

2 Среднеквадратичное среднее изменение в месяцы 4–6 относительно исходного уровня, межгрупповая разница и p-значение основаны на линейной модели смешанных эффектов, в которую включены исследуемая группа, значение на исходном уровне, факторы стратификации (регион (Северная Америка или другой) и применение в прошлом ЛС для профилактики мигрени (применялись, применяются в настоящее время в качестве сопутствующих ЛС), плановый визит и взаимодействие «исследуемая группа—плановый визит»; вменения отсутствующих данных не проводили.

3 Отношение шансов и p-значение для пациентов с ответом >50% в месяцы 4–6 основано на стратифицированном критерии Кохрана-Мантеля-Гензеля после вменения отсутствующих данных, которые считались отсутствием ответа.

4 Апостериорный анализ, никакой проверки гипотезы не проводили.

5 К специфическим ЛС от мигрени относятся триптаны и производные эрготамина.

6 Снижение на ≥5 среднего месячного показателя УФС и ПА по сравнению с исходным показателем.

Среди пациентов, у которых не было достигнуто клинического ответа на один или несколько методов профилактического лечения, разница сокращения ДММ, наблюдаемая между применением эренумаба в дозе 140 мг и плацебо, составила −2,5 (95% ДИ: −3,4; −1,7) и между дозой 70 мг и плацебо −2 (95% ДИ: −2,8; −1,2). Также доля пациентов, у которых достигнуто сокращение ДММ на 50% была больше по сравнению с группой плацебо (39,7% для 140 мг и 38,6% для 70 мг, при отношении шансов 3,1 (95% ДИ: 1,7; 5,5) и 2,9 (95% ДИ: 1,6; 5,3) соответственно).

Фармакокинетика

Эренумаб характеризуется нелинейной кинетикой, что обусловлено его связыванием с рецептором CGRP. У здоровых добровольцев, которым п/к вводили эренумаб в дозе 70 или 140 мг, среднее значение Сmах составляло соответственно 6,1 и 15,8 мкг/мл (стандартное отклонение (SD) 2,1 и 4,8 мкг/мл), а среднее значение AUClast — 159 и 505 мкг·сут/мл (SD 58 и 139 мкг·сут/мл) соответственно.

У пациентов, получавших эренумаб в дозе 70 или 140 мг п/к каждые 4 нед, Cmin в сыворотке крови со временем увеличивалась менее чем в 2 раза (Cmin (SD) 5,7 (3,1) и 6,2 (2,9) и 12,8 (6,53) и 14,9 (6,45) мкг/мл для пациентов с эпизодической и хронической мигренью, получавших 70 и 140 мг соответственно) и достигала равновесного состояния через 12 нед после начала лечения. Эффективный T1/2 эренумаба составляет 28 дней.

Всасывание

У взрослых здоровых добровольцев, получавших однократную п/к инъекцию эренумаба в дозе 70 или 140 мг, медиана Сmах в плазме крови достигалась приблизительно через 6 дней, а расчетная абсолютная биодоступность составляла 82%.

Распределение

После однократного в/в введения в дозе 140 мг средний Vd в терминальной фазе (Vz) составлял около 3,86 л (SD=0,77).

Метаболизм и выведение

Выведение эренумаба описывается двухфазной кривой. При низких концентрациях выведение происходит преимущественно за счет насыщаемого связывания с мишенью (рецептор CGRP), в то время как при более высоких концентрациях — преимущественно за счет неспецифического ненасыщаемого протеолиза.

Особые группы пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа у групп пациентов, которым показан эренумаб, его фармакокинетические параметры не зависели от возраста, пола, расы, подтипа мигрени (эпизодическая или хроническая) или Cl креатинина.

Применение вещества Эренумаб

Профилактика мигрени у взрослых, которые имеют по крайней мере 4 дня мигрени в течение месяца.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к эренумабу.

Опыт медицинского применения у детей отсутствует.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и контролируемых исследований по применению эренумаба у беременных женщин не проводилось. В исследовании репродуктивной токсичности у яванских макак, в которых животные получали эренумаб во время беременности, а его экспозиция (оцениваемая по AUC) в 40 или 17 раз превышала таковую у пациентов, получающих эренумаб в дозе 70 или 140 мг 1 раз в месяц соответственно, не было выявлено никаких эффектов в отношении беременности, эмбриофетального или постнатального развития (до 6-месячного возраста). У только что родившихся обезьян определялись существенные концентрации эренумаба в сыворотке крови, подтверждая, что эренумаб, как и другие антитела класса IgG, проникает через плацентарный барьер. Повреждающее действие эренумаба на плод в случае его применения у женщин во время беременности неизвестно, т.к. исследования на животных не всегда позволяют предсказать эффект ЛС у человека. В качестве меры предосторожности желательно избегать применения эренумаба во время беременности.

Применение эренумаба во время беременности возможно только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Неизвестно, проникает ли эренумаб в грудное молоко у человека. Отсутствуют данные о влиянии эренумаба на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на продукцию грудного молока у матери. Ввиду того, что многие ЛС проникают в грудное молоко, а также возможного развития нежелательных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, решение о прекращении кормления грудью или об отмене эренумаба следует принимать с учетом потенциальной пользы его применения для матери и грудного вскармливания для ребенка.

Фертильность

Данные о влиянии эренумаба на репродуктивную функцию человека отсутствуют. При системных экспозициях эренумаба у половозрелых обезьян, до 283 или 123 раз превышающих экспозицию (оцениваемую по AUC для сыворотки крови) у человека, достигаемую в случае применения эренумаба в клинической дозе 70 или 140 мг 1 раз в месяц, нежелательных действий в отношении суррогатных маркеров фертильности (патологоанатомические или гистопатологические изменения репродуктивных органов) не наблюдалось.

Побочные действия вещества Эренумаб

Для оценки безопасности эренумаба в течение 12 нед после начала лечения по сравнению с плацебо были объединены данные 2 клинических исследований II фазы и 2 клинических исследований III фазы у пациентов с мигренью.

В целом в эти исследования были включены 2656 пациентов (1613 получали эренумаб, 1043 — плацебо). 893 пациента получали эренумаб в дозе 70 мг и 507 — 140 мг.

Общая выборка для оценки безопасности, учитывающая продолжающиеся открытые фазы дополнительных исследований, включает 2537 пациентов (2310,3 пациенто-лет), получивших по крайней мере 1 дозу эренумаба; 2066 пациентов получали эренумаб по крайней мере 6 мес, а 1213 пациентов — 12 мес.

Сводные данные по нежелательным реакциям (HP)

Все HP, зарегистрированные у пациентов, получавших эренумаб в 12-недельный плацебо-контролируемый период клинических исследований, приведены ниже. Большинство HP были легкой или средней степени тяжести.

HP сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA и перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Частота встречаемости оценивалась как очень часто (≥10%); часто (≥1, <10%); нечасто (≥0,1, <1%); редко (≥0,01, <0,1%); очень редко (<0,01%, включая отдельные сообщения), частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным).

Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности, включая сыпь, отек и крапивницу.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — реакции в месте введения, в частности боль и эритема в месте введения.

Со стороны ЖКТ: часто — запор.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — мышечный спазм.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд (генерализованный зуд, зуд и зудящая сыпь).

Описание отдельных НР

Реакции в месте введения. В объединенном анализе 12-недельного плацебо-контролируемого периода клинических исследований наиболее частыми реакциями в месте введения у пациентов, получавших эренумаб, были боль, эритема и зуд в месте введения. Большинство реакций в месте введения были 1-й степени тяжести (легкие) и проходящие. Как правило, боль в месте инъекции проходит в течение 1 ч после инъекции. У одного пациента, получившего эренумаб в дозе 70 мг п/к, он был отменен в связи с развитием сыпи в месте введения. Ни у одного из пациентов, получавших эренумаб в дозе 140 мг п/к, он не был отменен по причине реакций в месте введения, по данным 12-недельного плацебо-контролируемого периода исследований.

Иммуногенность. Как и все белки, обладающие терапевтическим эффектом, эренумаб может вызывать иммунный ответ. Иммуногенность оценивали с использованием метода иммуноанализа для обнаружения нейтрализующих антител к эренумабу. Для пациентов, в сыворотке крови которых при скрининговом иммуноанализе были обнаружены антитела к эренумабу, проводили биологический анализ in vitro для обнаружения нейтрализующих антител.

В 4 исследованиях профилактического лечения мигрени на протяжении двойной слепой фазы исследования частота образования антител к эренумабу у пациентов, получавших его в дозе 70 и 140 мг, составила 6,3% (56/884, при этом у 3 пациентов нейтрализующая активность определялась in vitro) и 2,6% (13/504, при этом in vitro нейтрализующая активность не определялась ни у одного пациента). Образование антител к эренумабу не влияло на его эффективность или безопасность.

Определяемая частота образования антител к ЛС в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, частота обнаружения в сыворотке крови антител (в т.ч. нейтрализующих) может зависеть от целого ряда факторов, к которым относятся метод анализа, способ и время получения образцов, сопутствующие терапия и заболевания. По этим причинам сравнение частоты образования антител к эренумабу с частотой образования антител к другим ЛС может привести к неверным выводам.

Взаимодействие

В открытом исследовании ФКВ эренумаба и комбинированных пероральных контрацептивов у здоровых женщин эренумаб (однократная п/к инъекция в дозе 140 мг) не влиял на фармакокинетику комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и норгестимат.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у здоровых добровольцев эренумаб (однократное в/в введение в дозе 140 мг), применяемый одновременно с суматриптаном, не влиял на показатели АД в покое по сравнению с суматриптаном в качестве монотерапии. Эренумаб не оказывал влияния на фармакокинетику суматриптана.

Эренумаб не метаболизируется изоферментами CYР450, также маловероятно, что он может вызывать заметные изменения концентрации провоспалительных цитокинов, которые способны влиять на экспрессию или активность изоферментов CYР450. По этой причине взаимодействие эренумаба при одновременном применении ЛС, которые являются субстратами, индукторами или ингибиторами изоферментов CYР450, представляется маловероятным.

Влияние на результаты лабораторных и диагностических исследований. Влияние эренумаба на результаты лабораторных и/или диагностических исследований не изучалось.

Передозировка

Симптомы: в клинических исследованиях не было выявлено случаев передозировки эренумаба у человека. В клинических исследованиях эренумаб применяли п/к в дозах до 280 мг без каких-либо признаков дозоограничивающей токсичности.

Лечение: в случае передозировки следует проводить поддерживающую и симптоматическую терапию по мере необходимости.

Способ применения и дозы

П/к, 1 раз в месяц.

Меры предосторожности

Пациенты с некоторыми основными сердечно-сосудистыми заболеваниями были исключены из клинических исследований, в связи с чем данные по безопасности у этих пациентов отсутствуют.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. Эренумаб не оказывает значительного влияния на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами.

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2020.

Описание проверено

Торговые названия с действующим веществом Эренумаб

Торговое название Цена за упаковку, руб.
Иринэкс от 22736.00 до 22736.00

События

Реклама: ИП Вышковский Евгений Геннадьевич, ИНН 770406387105, erid=4CQwVszH9pSZqynngpy

Реклама: ИП Вышковский Евгений Геннадьевич, ИНН 770406387105, erid=4CQwVszH9pSZqynngNc

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pWuokPrdWg

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pWuokPrxzh

Наш сайт использует файлы cookie, чтобы улучшить работу сайта, повысить его эффективность и удобство. Продолжая использовать сайт rlsnet.ru, вы соглашаетесь с политикой обработки файлов cookie.