Оксалиплатин (Oxaliplatin)

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

В 1 мл содержится:

Действующее вещество:

Оксалиплатин 2 мг;

Вспомогательное вещество:

Вода для инъекций до 1,0 мл.

Прозрачная жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.

Абсорбция и распределение

In vivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не выявляется в плазме крови уже к концу его 2‑х часового введения. При этом 15% введенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся почками. Необратимое связывание платины с эритроцитами и компонентами плазмы приводит к тому, что период полужизни связанного оксалиплатина приближается к периоду полужизни эритроцитов и сывороточного альбумина. После введения в дозе 85 мг/м² каждые две недели или 130 мг/м² каждые три недели аккумуляции в ультрафиолете плазмы не наблюдалось, устойчивая концентрация в этой матрице достигалась в течение первого цикла. Межиндивидуальная и внутрииндивидуальная вариабельность, как правило, низкая.

Биотрансформация

Оксалиплатин подвергается обширной биотрансформации, и в ультрафильтрате плазмы в конце 2‑часовой инфузии неизмененный препарат не определяется. В более поздние моменты времени в системном кровотоке обнаруживаются несколько цитотоксичных продуктов биотрансформации платины, включая монохлор-, дихлор- и диаква- диаминоциклогексановую (DACH) платину, вместе с рядом неактивных конъюгатов.

Элиминация

Платина связывается с альбумином плазмы крови и выводится почками в течение первых 48 часов. К пятому дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% — в кале.

Почечная недостаточность

Выведение оксалиплатина достоверно коррелирует с клиренсом креатинина (КК). Общий плазменный клиренс ультрафильтрующейся платины уменьшается при КК 50–80 мл/мин на 34%, при КК 30–49 мл/мин — на 57%, а при КК менее 30 мл/мин на 79% по сравнению с таковым при КК более 80 мл/мин. При снижении функции почек также снижаются почечный клиренс ультрафильтрующейся платины и выведение платины почками.

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу соединений на основе платины, в котором атом платины образует комплексную связь с 1,2‑диаминоциклогексаном и оксалатной группой.

Оксалиплатин обладает противоопухолевой активностью при различных видах опухолей, включая колоректальный рак. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. Действие проявляется вне зависимости от фазы клеточного цикла. При применении с фторурацилом наблюдается синергизм цитотоксического действия.

Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные водные производные оксалиплатина, взаимодействуя с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых связей, ингибируют тем самым фазы репликации и транскрипции ДНК. что ведет к цитотоксическому и противоопухолевому эффекту.

Метастатический колоректальный рак (комбинация оксалиплатина с фторурацилом/ кальция фолинатом и бевацизумабом)

Эффективность оксалиплатина в комбинации с фторурацилом/ кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом при метастатическом колоректальном раке была оценена в двух клинических исследованиях, в качестве химиотерапии первой линии (исследование TREE) и химиотерапии второй линии (исследование ECOG).

–        Адъювантная терапия рака ободочной кишки III стадии (стадия C по классификации Дьюка) после радикальной резекции первичной опухоли (в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом).

–        Диссеминированный колоректальный рак (в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом).

–        Метастатический колоректальный рак (в качестве терапии первой линии в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом).

–        Рак яичников (в качестве терапии второй линии).

–        Повышенная чувствительность к оксалиплатину, другим производным платины или другим компонентам препарата.

–        Миелосупрессия до начала первого курса терапии (число нейтрофилов <2000/мкл и/или тромбоцитов <100000/мкл).

–        Периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса терапии.

–        Беременность и период грудного вскармливания.

–        Детский возраст до 18 лет.

–        Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

С осторожностью

–        У пациентов, в анамнезе которых отмечалось удлинение интервала QT или у пациентов с предрасполагающими факторами к удлинению интервала QT (например, при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT; при электролитных нарушениях, таких как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия) (см. Разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

–        При одновременном применении с препаратами, которые могут вызвать развитие рабдомиолиза (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Беременность

В настоящее время отсутствует информация по безопасности применения оксалиплатина у беременных женщин. На основании результатов доклинических исследований предполагается, что оксалиплатин при его применении в терапевтических дозах у человека будет приводить к гибели плода и/или оказывать тератогенное действие, поэтому при беременности применение препарата Оксалиплатин противопоказано.

Эффективные методы контрацепции должны применяться во время лечения и продолжаться после окончания лечения в течение 4 месяцев для женщин и 6 месяцев для мужчин.

Период грудного вскармливания

Выделение оксалиплатина в грудное молоко не изучалось. Во время лечения препаратом Оксалиплатин следует прекратить грудное вскармливание.

Препарат Оксалиплатин применяют только у взрослых в виде внутривенной инфузии в течение 2–6 ч.

Режим дозирования

Адъювантная терапия рака ободочной кишки: внутривенно по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом в течение 12 циклов (6 мес).

Лечение диссеминированного колоректального рака: внутривенно по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом (до прогрессирования заболевания или развития явлений неприемлемой токсичности).

Лечение метастатического колоректального рака: внутривенно по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом, кальция фолинатом и бевацизумабом (до прогрессирования заболевания или развития явлений неприемлемой токсичности).

При применении данной комбинации инфузия оксалиплатина всегда должна проводиться после введения бевацизумаба, но предшествовать введению фторурацила.

Лечение рака яичников: внутривенно по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными препаратами. Режимы дозирования фторурацила, кальция фолината и бевацизумаба при их комбинации с оксалиплатином см. в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Способ применения

Инфузия оксалиплатина всегда должна предшествовать введению фторурацила. Раствор оксалиплатина не следует смешивать в одной инфузионной емкости с другими препаратами.

Внутривенная инфузия препарата проводится через инфузионную систему в периферические вены или через центральный венозный катетер одновременно с внутривенной инфузией кальция фолината в 5% растворе декстрозы в течение 2–6 часов с помощью Y‑образной системы для внутривенного введения, подсоединенной непосредственно перед местом введения.

Кальция фолинат не должен содержать трометамол в качестве вспомогательного вещества, должен быть разведен 5% раствором декстрозы и никогда не должен разводиться щелочными растворами или растворами натрия хлорида и хлоридсодержащими растворами. В случае экстравазации (попадания инфузионного раствора с препаратом в окружающие вену ткани) введение препарата должно быть немедленно прекращено и начато местное симптоматическое лечение.

При применении оксалиплатина не требуется гипергидратация.

Повторное введение препарата Оксалиплатин производят только при количестве нейтрофилов >1,5 × 10⁹/л и тромбоцитов >75 × 10⁹/л.

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина

Вводимая доза должна корректироваться в зависимости от переносимости.

В случае гематологических нарушений (количество нейтрофилов <1,5 × 10⁹/л и/или тромбоцитов <75 × 10⁹/л) после цикла химиотерапии или до начала лечения (до первого цикла лечения) следующий цикл или первый цикл откладывают до восстановления количества форменных элементов крови до приемлемых значений (до количества нейтрофилов ≥1,5 × 10⁹/л и/или тромбоцитов ≥75 × 10⁹/л). До начала лечения и перед каждым следующим циклом должен проводиться общий анализ крови с определением количества лейкоцитов, лейкоцитарной формулы и тромбоцитов.

При развитии тяжелой/угрожающей жизни диареи, тяжелой нейтропении (количество нейтрофилов <1 × 10⁹/л), фебрильной нейтропении (лихорадка неизвестного генеза без клинически или микробиологически подтвержденной инфекции; определяется как сочетание нейтропении (абсолютное число лейкоцитов <1 × 10⁹/л) с однократным повышением температуры тела >38,3 °С или устойчивым повышением температуры тела >38 °С в течение более чем 1 ч), тяжелой тромбоцитопении (количество тромбоцитов <50 × 10⁹/л) введение оксалиплатина должно быть прекращено до улучшения или восстановления этих показателей, доза оксалиплатина при последующих введениях должна быть снижена на 25% в дополнение к каждому требуемому в этом случае снижению дозы фторурацила.

При возникновении неврологических симптомов (парестезии, дистезии — проявлений периферической сенсорной нейропатии) рекомендуются следующие изменения режима дозирования, исходя из их продолжительности и выраженности:

–        при неврологических симптомах, наблюдающихся у пациентов в течение более 7 дней или при сохранении до следующего цикла лечения парестезии без функциональных нарушений, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена на 25%;

–        при парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, введение оксалиплатина должно быть прекращено;

–        при уменьшении выраженности неврологических симптомов после отмены оксалиплатина, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с нормальной функцией почек или с легкими и средней степени нарушениями функции почек рекомендуемая доза препарата составляет 85 мг/м². Применение оксалиплатина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек противопоказано.

Пациенты с нарушением функции печени

Нарушение дозы у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени не требуется. Данных по применению оксалиплатина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени нет.

Пациенты пожилого возраста

Профиль безопасности оксалиплатина при комбинации с фторурацилом у пациентов старше 65 лет аналогичен тому, что наблюдается у пациентов до 65 лет. Коррекция режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.

Инструкция по приготовлению раствора препарата

При приготовлении и при введении Оксалиплатина нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащее алюминий. Для разведения препарата следует использовать только рекомендованные растворители.

Не разводить препарат 0,9% раствором натрия хлорида и не смешивать с другими щелочными растворами или растворами натрия хлорида и хлоридсодержащими растворами.

Для приготовления инфузионного раствора концентрат Оксалиплатин разводят в 250–300 мл 5% раствора декстрозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл. Раствор для инфузий рекомендуется ввести сразу после приготовления.

Раствор с признаками выпадения осадка подлежит уничтожению.

Вводить пациенту можно только прозрачный раствор.

Препарат нельзя вводить неразбавленным.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции, перечисленные ниже, классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представлялось возможным).

Комбинированная терапия оксалиплатином и фторурацилом/ кальция фолинатом

Лабораторные и инструментальные данные:

Очень часто — повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, повышение активности лактатдегидрогеназы, повышение массы тела.

Часто — гиперкреатининемия, снижение массы тела.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Очень часто — инфекции.

Часто — инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис (включая летальные исходы).

Нечасто — сепсис (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Очень часто — анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения.

Частота возникновения этих побочных эффектов увеличивается при лечении оксалиплатином (85 мг/м² каждые 2 недели) в комбинации с фторурацилом +/− кальция фолинат по сравнению с монотерапией оксалиплатином в дозе 130 мг/м² каждые 3 недели, например, частота анемии (80% по сравнению с 60%), частота нейтропении (70% по сравнению с 15%), частота тромбоцитопении (80% по сравнению с 40%). Тяжелая анемия (гемоглобин <8 г/дл) или тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50000/мкл) возникали с одинаковой частотой (<5% пациентов, когда оксалиплатин применялся в виде монотерапии или в комбинации с фторурацилом).

Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов <1000/мкл) возникала с большей частотой при применении оксалиплатина в комбинации с фторурацилом по сравнению с монотерапией оксалиплатина (40% по сравнению с <3% пациентов).

Часто — фебрильная нейтропения (включая 3−4 степень).

Редко — иммуноаллергическая гемолитическая анемия и тромбоцитопения, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, включая летальные исходы (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто — тошнота, рвота, диарея, запор (с тяжелыми диареей и/или рвотой может быть связано развитие дегидратации, гипокалиемии, метаболического ацидоза, паралитической кишечной непроходимости, обструкции тонкого кишечника, нарушений функции почек, особенно при применении комбинации оксалиплатина и фторурацила), стоматит или мукозит (воспаление слизистых оболочек), боли в животе.

Часто — диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из прямой кишки.

Редко — колит, включая псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Очень редко — синдром печеночной синусоидальной обструкции, также известный под названием вено-окклюзионной болезни печени или патологические проявления, связанные с этим заболеванием печени, включая пелиозный гепатит, узловую регенеративную гиперплазию, перисинусоидальный фиброз, клиническими проявлениями которых могут быть портальная гипертензия и/или повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови.

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень часто — острые нейросенсорные проявления¹, дизестезия или парестезия конечностей и периферическая сенсорная нейропатия², головная боль, дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений).

Часто — головокружение, менингизм.

Редко — дизартрия, исчезновение глубоких сухожильных рефлексов, симптом Лермитта, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Особые указания»).

¹ Эти симптомы обычно возникают в конце двухчасовой инфузии оксалиплатина или в течение нескольких часов после введения препарата и самостоятельно уменьшаются в течение нескольких следующих часов или дней и часто вновь возникают в последующих циклах. Они могут возникать или усиливаться при воздействии низких температур или холодных предметов. Обычно выражаются в появлении преходящей парестезии, дизестезии и гипестезии.

Острый синдром гортанно-глоточной дизестезии возникает у 1–2% пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/ощущения удушья без каких‑либо объективных дыхательных расстройств (отсутствие цианоза или гипоксии), или же ощущениями ларингоспазма или бронхоспазма (без стридорозного или свистящего дыхания).

Другие иногда встречающиеся симптомы, в частности, нарушения функции черепных нервов, как ассоциирующиеся с вышеперечисленными нежелательными явлениями, так и встречающиеся изолированно: птоз, диплопия (двоение в глазах), афония, дисфония, охриплость голоса, иногда описываемая как паралич голосовых связок; нарушение чувствительности языка или дизартрия, иногда описываемая как афазия, невралгия тройничного нерва, лицевые боли, боли в глазах, снижение остроты зрения, сужение полей зрения. Кроме этого, наблюдались следующие симптомы: спазм жевательных мышц, мышечные спазмы, непроизвольные мышечные сокращения, мышечные подергивания, миоклонус; нарушение координации, нарушение походки, атаксия, нарушение равновесия: чувство сдавления/ ощущение давления/ дискомфорт/ боль в глотке или грудной клетке.

² Лимитирующей токсичностью оксалиплатина является неврологическая токсичность. Она проявляется в виде периферической сенсорной нейропатии, характеризующейся периферической дизестезией и/или парестезией с развитием или без развития судорожных мышечных сокращений, часто провоцируемых холодом (85%–95% пациентов). Длительность этих симптомов (выраженность которых обычно уменьшается между циклами лечения) возрастает с увеличением количества проведенных циклов терапии. Возникновение болей или функциональных нарушений, а также их продолжительность являются показанием для коррекции режима дозирования или даже отмены лечения (см. раздел «Способ применения и дозы», рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина). Эти функциональные нарушения, включая затруднения при выполнении точных движений, являются последствиями сенсорных нарушений. Риск возникновения функциональных нарушений для кумулятивной дозы приблизительно 800 мг/м² (например, 10 циклов) составляет ≤15%. В большинстве случаев неврологические проявления и симптомы уменьшаются после прекращения лечения.

Нарушения психики:

Часто — депрессия, бессонница.

Нечасто — нервозность.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Очень часто — боли в спине. В случае появления такой нежелательной реакции следует обследовать пациента для исключения гемолиза, так как имелись редкие сообщения о его развитии.

Часто — артралгия, боль в костях.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Очень часто — кашель, одышка.

Часто — икота, легочная эмболия.

Редко — острое интерстициальное поражение легких, иногда со смертельным исходом, легочный фиброз (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны сосудов:

Очень часто — носовое кровотечение.

Часто — «приливы», тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия (включая легочную эмболию), повышение артериального давления.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Часто — гематурия, дизурия.

Очень редко — острый канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто — поражение кожи.

Часто — алопеция (менее чем у 5% пациентов при монотерапии), эритематозная сыпь, ладонно-подошвенная эритродизестезия, повышенная потливость, изменения со стороны ногтей.

Нарушения со стороны органа зрения:

Редко — преходящее снижение остроты зрения, сужение полей зрения, неврит зрительного нерва, преходящая потеря зрения, обратимая после лечения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

Нечасто — ототоксичность.

Редко — глухота.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Очень часто — аллергические реакции в виде кожной сыпи (в частности, крапивницы), конъюнктивит, ринит.

Часто — анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение артериального давления, ощущение болей в грудной клетке и анафилактический шок.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Очень часто — повышенная утомляемость, лихорадка, озноб (дрожь) из‑за развития инфекции (с фебрильной нейтропенией или без нее), или, возможно, вследствие иммунологических механизмов, астения, реакции в месте введения.

Сообщалось о развитии реакций в месте введения, включая боль, гиперемию, отек и тромбоз. Экстравазация (попадание инфузионного раствора с препаратом в окружающие вену ткани) может также приводить к возникновению локальных болей и воспаления, которые могут быть резко выраженными и приводить к осложнениям, включая некроз, особенно, когда оксалиплатин вводится через периферическую вену.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Очень часто — анорексия, гипергликемия, гипернатриемия.

Часто — гипокальциемия.

Пострегистрационный опыт

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Частота неизвестна — септический шок (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Частота неизвестна — гемолитико-уремический синдром, аутоиммунная панцитопения, панцитопения, вторичная лейкемия.

Нарушения со стороны нервной системы:

Частота неизвестна — судороги, цереброваскулярные нарушения геморрагического и ишемического типа.

Нарушения со стороны сердца:

Частота неизвестна — удлинение интервала QT, которое может привести к развитию тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию по типу «пируэт», возможно с летальным исходом; острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и остановку сердца (см. раздел «Особые указания»); сердечные аритмии, включая брадикардию, тахикардию и фибрилляцию предсердий (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Частота неизвестна — ларингоспазм, пневмония и бронхопневмония, включая летальные исходы.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Частота неизвестна — ишемия кишечника (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»), эзофагит, язва двенадцатиперстной кишки и ее потенциальные осложнения, такие как язвенное кровотечение и перфорация язвы (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания).

Нарушения скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Частота неизвестна — рабдомиолиз (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны иммунной системы:

Частота неизвестна — отсроченная реакция гиперчувствительности.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Частота неизвестна — гиперчувствительный васкулит.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций:

Частота неизвестна — падения и связанные с падением травмы.

Комбинированная терапия оксалиплатином с фторурацилом/ кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом

Безопасность применения комбинации оксалиплатина с фторурацилом/ кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом в качестве терапии первой линии была оценена у 71 пациента с метастатическим колоректальным раком (исследование TREE).

В дополнение к нежелательным реакциям, ожидаемым в результате применения режима FOLFOX, нежелательные реакции при комбинации FOLFOX с бевацизумабом включали кровотечения, протеинурию, ухудшение заживления ран, желудочно-кишечные перфорации, артериальную гипертензию.

Для получения более подробной информации, касающейся безопасности применения бевацизумаба, см. соответствующую инструкцию по применению этого препарата.

Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы крови in vitro при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроатом натрия не наблюдалось.

При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении оксалиплатина совместно с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT (из‑за риска развития тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию по типу «пируэт»). В случае комбинации с такими лекарственными препаратами необходимо тщательно контролировать интервал QT при проведении ЭКГ (см. раздел «Особые указания»).

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении оксалиплатина совместно с другими лекарственными средствами, которые могут вызывать развитие рабдомиолиза (из‑за повышенного риска развития рабдомиолиза, см. раздел «Особые указания»).

Оксалиплатин фармацевтически не совместим с 0,9% раствором натрия хлорида и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

У пациентов, получающих препарат оксалиплатин в дозе 85 мг/м² непосредственно перед введением фторурацила, не наблюдалось изменений концентрации фторурацила в крови.

Симптомы:

В случае передозировки можно ожидать более выраженное проявление побочных эффектов.

Лечение:

Антидот к оксалиплатину неизвестен. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, строгий контроль гематологических показателей. Лечение симптоматическое.

Препарат Оксалиплатин должен применяться только в специализированных онкологических отделениях и его введение должно проводиться под наблюдением онколога, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Постоянный контроль развития возможных токсических эффектов при лечении оксалиплатином обязателен.

Регулярно (раз в неделю), а также перед каждым введением Оксалиплатина следует проводить контроль содержания форменных элементов периферической крови и показателей функции почек и печени.

В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности применения препарата у пациентов с нарушением функции почек средней тяжести, рекомендовано перед применением препарата тщательно соотнести риск и пользу. У пациентов данной группы необходимо строго контролировать функцию почек и корректировать дозу оксалиплатина в соответствии с проявлениями токсичности.

При применении препарата Оксалиплатин аллергические реакции могут возникать во время любого цикла терапии. В случае развития подобных анафилактических реакций на препарат Оксалиплатин, его инфузия должна быть немедленно прекращена и следует сразу же начать соответствующую симптоматическую терапию. В этом случае повторное введение Оксалиплатина противопоказано.

Перед каждым введением и периодически после введения оксалиплатина следует проводить неврологическое обследование на предмет выявления признаков нейротоксичности (периферической сенсорной нейропатии), особенно если препарат комбинируется с другими лекарственными препаратами, обладающими нейротоксичностью.

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина при нейротоксичности, гематологических и желудочно-кишечных проявлениях токсичности приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Пациентов следует проинформировать о возможности устойчивого сохранения симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания курса лечения. Локальные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут держаться до 3 лет после окончания лечения по схеме адъювантного применения препарата.

Пациентам, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2‑часовой инфузии развивается острая гортанно-легочная дизестезия, следующую инфузию оксалиплатина следует проводить в течение 6 часов. Для предотвращения развития дизестезии пациенту рекомендуется избегать переохлаждения, а также приема слишком холодной пищи и напитков во время введения и в течение нескольких часов после введения препарата Оксалиплатин.

При появлении не поддающихся другому объяснению симптомов со стороны дыхательной системы (сухой кашель, одышка, хрипы или выявление легочных инфильтратов при рентгенологическом исследовании), лечение Оксалиплатином следует приостановить до исключения с помощью дополнительных исследований наличия интерстициального поражения легких.

Желудочно-кишечная токсичность, которая проявляется тошнотой и рвотой, может значительно уменьшаться или устраняться при применении противорвотных средств. С тяжелыми диареей и/или рвотой может быть связано развитие дегидратации, гипокалиемии, метаболического ацидоза, паралитической кишечной непроходимости, обструкции тонкого кишечника и даже нарушений функции почек, особенно при применении комбинации препарата Оксалиплатин и фторурацила.

Пациенты должны быть подробно проинформированы о возможности развития диареи/рвоты и нейтропении после применения оксалиплатина в комбинации с фторурацилом с рекомендацией при их появлении немедленно обратиться к лечащему врачу для срочного получения необходимого лечения по поводу развития указанных симптомов.

При применении оксалиплатина сообщалось о случаях развития ишемии кишечника, включая летальные исходы. В случае развития ишемии кишечника следует прекратить применение оксалиплатина и провести соответствующие лечебные мероприятия.

Если оксалиплатин комбинируется с фторурацилом (с кальция фолинатом или без него), при развитии токсичности, связанной с фторурацилом, следует применять обычную в этих случаях коррекцию дозы фторурацила (см. инструкцию по применению фторурацила).

Признаками и симптомами синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии могут быть головная боль, нарушение умственных способностей, судороги, нарушение зрения (от расплывчатости изображения до слепоты), сочетающиеся или нет с повышением артериального давления (см. раздел «Побочное действие»). Диагноз синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии подтверждается с помощью магнитно-резонансной или компьютерной томографии головного мозга.

При лечении оксалиплатином сообщалось о развитии таких побочных эффектов как сепсис, нейтропенический сепсис или септический шок (включая летальные исходы) (см. раздел «Побочное действие»). Применение препарата следует прекратить в случае развития любого из перечисленных состояний.

При применений оксалиплатина сообщалось о случаях развития диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, включая летальные исходы. При развитии данного состояния следует прекратить применение оксалиплатина и провести соответствующие лечебные мероприятия.

Гемолитико-уремический синдром является жизнеугрожающим побочным эффектом. Применение оксалиплатина должно быть прекращено при появлении первых симптомов микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение концентрации билирубина, креатинина, азота мочевины, активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови. Развивающаяся при этом почечная недостаточность может быть необратимой после прекращения терапии и может потребовать применения диализа.

В случае отклонения от номы лабораторных показателей функции печени или развития портальной гипертензии, не являющихся с очевидностью следствием наличия метастазов в печени, следует обследовать пациента на предмет очень редко встречающегося поражения печеночных сосудов, вызываемого оксалиплатином.

При применении оксалиплатина возможно удлинение интервала QT (см. раздел «Побочное действие»), которое может привести к возникновению тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию по типу «пируэт», возможно с летальным исходом. У пациентов, в анамнезе которых отмечалось удлинение интервала QT, или пациентов с предрасполагающими факторами к удлинению интервала QT (например, при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT, при электролитных нарушениях, таких как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия), препарат Оксалиплатин следует применять с осторожностью. При развитии удлинения интервала QT лечение оксалиплатином следует прекратить.

При применении оксалиплатина отмечалось развитие острого коронарного синдрома (включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и остановку сердца) и сердечных аритмий (включая брадиаритмию, тахикардию и фибрилляцию предсердий). В случае развития острого коронарного синдрома или сердечных аритмий может потребоваться перерыв или прекращение лечения с помощью препарата Оксалиплатин на основе индивидуальной оценки соотношения предполагаемой пользы и возможного риска для пациента. Боль в груди или учащенное сердцебиение могут быть симптомами сердечного приступа. В случае возникновения подобных симптомов необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью для проведения обследования и получения соответствующего лечения.

При применении оксалиплатина отмечалось развитие рабдомиолиза, включая летальные исходы. В случае появления боли в мышцах и отечности в сочетании со слабостью, лихорадкой или потемнением мочи, лечение препаратом Оксалиплатин должно быть прекращено. Если диагноз рабдомиолиза подтвердился, то должны быть проведены соответствующие лечебные мероприятия. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении с оксалиплатином лекарственных препаратов, которые могут вызвать развитие рабдомиолиза (см. разделы «Побочное действие», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

При применении препарата Оксалиплатин возможно развитие язвы двенадцатиперстной кишки и ее потенциальных осложнений, таких как язвенное кровотечение и перфорация язвы, которые могут быть летальными.

В случае развития язвы двенадцатиперстной кишки лечение препаратов Оксалиплатин необходимо прекратить, должны быть проведены соответствующие лечебные мероприятия.

Препарат Оксалиплатин нельзя вводить внутрибрюшинно, так как при таком введении может развиться кровотечение в брюшную полость.

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение.

Женщинам и мужчинам во время лечения оксалиплатином и после окончания в течение 4 месяцев для женщин и 6 месяцев для мужчин следует использовать надежные способы контрацепции.

При использовании оксалиплатина должны соблюдаться все обычные инструкции по обращению с цитотоксическими препаратами. При попадании оксалиплатина на кожу или слизистые оболочки, их следует немедленно и тщательно промыть водой.

Остатки препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления раствора для внутривенной инфузии препарата Оксалиплатин, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Нарушения зрения, в особенности преходящая потеря зрения (обратимая после отмены терапии), могут представлять опасность для пациентов при управлении транспортными средствами и занятии потенциально опасными видами деятельности. Поэтому пациенты должны быть предупреждены о возможном влиянии этих явлений на их способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 2 мг/мл.

По 25 мл или 50 мл во флакон (USP, гидролитический класс I) из прозрачного темного стекла, укупоренный резиновой (бромбутиловой, хлорбутиловой) пробкой, обжатый алюминиевым колпачком, закрытый сверху пластиковой крышечкой или без крышечки. На алюминиевом колпачке допускается наличие надписи «Jodas».

По 1 флакону на пластиковый поддон или без поддона вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Для стационаров

По 20, 25, 35 или 100 флаконов вместе с равным количеством инструкций по применению в картонную коробку с разделительными перегородками или без них.

Отпускают по рецепту.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

4 года.

Джодас Экспоим Пвт. Лтд., Индия.

Plot No. 55, Phase — 111, Biotech Park, Karkapatla (Village), Markook (M), Siddipet (District), Telangana, 502279, India.

Владелец регистрационного удостоверения/ Организация, принимающая претензии потребителей

ООО «Джодас Экспоим», Россия

140202, Московская обл., Воскресенский p‑он, г. Воскресенск, ул. Московская, д. 45м, офис 4.

Телефон: (499) 503-01-92.

E-mail: info@jodas.ru