Действующее вещество

Гидрохлоротиазид + Эналаприл

Аналоги по АТХ

C09BA02 Эналаприл в комбинации с диуретиками

Владелец РУ

Озон ООО

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Эналаприл Н (таблетки)

Дата последней актуализации 09.07.2021

Источники информации

www.rxlist.com, product monograph, 2019–2021.

Фармакологическая группа

Ингибиторы АПФ в комбинациях

Характеристика

Гидрохлоритиазид представляет собой белый или практически белый кристаллический порошок с молекулярной массой 297,74, который слабо растворим в воде, но легко растворим в растворе гидроксида натрия.

Эналаприл (в виде малеата) представляет собой кристаллический порошок от белого до почти белого цвета с молекулярной массой 492,53. Он умеренно растворим в воде, растворим в этаноле и легко растворим в метаноле.

Нозологическая классификация

список кодов МКБ-10

Фармакология

В результате диуретического действия гидрохлоротиазид увеличивает активность ренина в плазме крови, секрецию альдостерона и снижает уровень калия в сыворотке. Введение эналаприла блокирует ось ренин-ангиотензин-альдостерон и позволяет снизить потерю калия, вызванную диуретиком. В клинических исследованиях степень снижения АД, наблюдавшаяся при применении комбинации гидрохлоротиазид + эналаприл, была приблизительно аддитивной. Антигипертензивный эффект комбинации гидрохлоротиазид + эналаприл обычно сохранялся не менее 24 ч. Одновременное применение эналаприла и гидрохлоротиазида практически не влияет на биодоступность каждого компонента. Комбинация гидрохлоротиазид + эналаприл биоэквивалентна одновременному введению отдельных компонентов.

Гидрохлоротиазид

Механизм гипотензивного действия тиазидов неизвестен. Тиазиды обычно не влияют на нормальное кровяное давление. Гидрохлоротиазид — мочегонное и гипотензивное средство. Он влияет на дистальный почечный канальцевый механизм реабсорбции электролитов. Гидрохлоротиазид увеличивает выведение натрия и хлора примерно в эквивалентных количествах. Натрийурез может сопровождаться некоторой потерей калия и бикарбоната. После перорального применения диурез начинается в течение 2 ч, достигает пика примерно через 4 ч и длится примерно от 6 до 12 ч. Гидрохлоротиазид не метаболизируется, но быстро выводится почками. T1/2 из плазмы колеблется от 5,6 до 14,8 ч. Как минимум 61% пероральной дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 ч. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, но не через ГЭБ.

Эналаприл

Механизм действия. Эналаприл после гидролиза до эналаприлата ингибирует АПФ у людей и животных. АПФ представляет собой пептидилдипептидазу, которая катализирует превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество, ангиотензин II. Ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников. Ингибирование АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина II в плазме, что приводит к снижению вазопрессорной активности и секреции альдостерона. Хотя последнее снижение невелико, оно приводит к небольшому увеличению содержания калия в сыворотке крови. У пациентов с артериальной гипертензией, получавших только малеат эналаприла в течение 48 нед, наблюдалось среднее повышение уровня калия в сыворотке примерно на 0,2 мэкв/л. У пациентов, получавших эналаприл в сочетании с тиазидным диуретиком, изменения уровня калия в сыворотке крови практически не наблюдалось. Устранение отрицательной обратной связи между концентрацией ангиотензина II и высвобождением ренина приводит к повышению активности ренина в плазме.

АПФ идентичен ферменту кининазе, который разрушает брадикинин. Пока не выяснено, какую роль играет повышенный уровень брадикинина (мощный вазодепрессорный пептид) в терапевтических эффектах эналаприла. Пока считается, что основным механизмом, посредством которого эналаприл снижает АД, является подавление РААС, но эналаприл оказывает антигипертензивное действие и у пациентов с низкой активностью ренина в плазме крови. Хотя эналаприл оказывал антигипертензивное действие у пациентов всех рас, участвовавших в исследованиях, представители негроидной расы с гипертензией (обычно это люди с низким содержанием ренина) в среднем были менее восприимчивы к монотерапи эналаприлом, чем представители других рас. С другой стороны, гидрохлоротиазид был более эффективным у пациентов негроидной расы, чем эналаприл. Одновременное применение эналаприла и гидрохлоротиазида было одинаково эффективным у представителей всех рас.

Фармакокинетика. После перорального приема Tmax эналаприла в сыворотке крови составляет примерно 1 ч. По результатам определения содержания в моче, степень абсорбции эналаприла составляет приблизительно 60%. На всасывание эналаприла не влияет присутствие пищи в ЖКТ. После абсорбции эналаприл гидролизуется до эналаприлата, который является более сильным ингибитором АПФ, чем эналаприл; эналаприлат плохо всасывается при пероральном применении. Cmax эналаприлата в сыворотке крови наблюдается через 3–4 ч после перорального приема малеата эналаприла. Выведение эналаприлата и эналаприла в основном происходит через почки. Примерно 94% дозы выводится с мочой и фекалиями в виде эналаприлата или эналаприла. Основными компонентами, определяемыми в моче, являются эналаприлат (около 40% дозы) и неизмененный эналаприл. Нет данных о наличии метаболитов эналаприла, кроме эналаприлата.

Профиль распределения концентрации эналаприлата в сыворотке имеет длительную терминальную фазу, по-видимому, представляющую небольшую часть введенной дозы, которая связана с АПФ. Связанное с АПФ количество эналаприлата не увеличивается с увеличением дозы, что свидетельствует о насыщаемом связывании. Эффективный T1/2 эналаприлата после повторных доз эналаприла составляет 11 ч. Распределение эналаприла и эналаприлата у пациентов с почечной недостаточностью аналогично таковому у пациентов с нормальной функцией почек до величины СКФ 30 мл/мин или меньше. При СКФ ≤30 мл/мин увеличиваются Cmax, Cmin и Tmax эналаприлата и задерживается достижение равновесного состояния. Эффективный T1/2 эналаприлата после применения многократных доз эналаприла при этом уровне почечной недостаточности увеличивается. Эналаприлат подвергается диализу при скорости 62 мл/мин.

Исследования, проведенные на собаках показывают, что эналаприл плохо проникает через ГЭБ, эналаприлат не попадает в мозг. Многократные дозы эналаприла у крыс не приводят к накоплению в каких-либо тканях. Молоко лактирующих крыс содержит радиоактивность после введения 14C эналаприла. Было обнаружено, что радиоактивность проникает через плаценту после введения меченного эналаприла беременным хомячкам.

Фармакодинамика. Введение эналаприла пациентам с гипертензией от легкой до тяжелой степени тяжести приводит к снижению АД как в положении лежа на спине, так и в положении стоя, обычно без ортостатического компонента. Симптоматическая постуральная гипотензия редко возникает при приеме только эналаприла, но ее развития можно ожидать у пациентов с гиповолемией, таких как получающие диуретики. В клинических исследованиях при одновременном применении эналаприла и гидрохлоротиазида обмороки отмечались у 1,3% пациентов.

У большинства пациентов, участвовавших в исследованиях, после перорального приема однократной дозы эналаприла начало антигипертензивной активности наблюдалось через 1 ч, а максимальное снижение АД достигалось через 4–6 ч.

В рекомендуемых дозах антигипертензивный эффект монотерапии эналаприлом сохраняется не менее 24 ч. У некоторых пациентов эффекты могут уменьшаться к концу интервала дозирования, это реже наблюдалось при одновременном применении эналаприла и гидрохлоротиазида. Достижение оптимального снижения АД у некоторых пациентов может потребовать несколько недель терапии эналаприлом.

Антигипертензивный эффект эналаприла сохраняется при длительной терапии. Резкая отмена эналаприла не была связана с быстрым повышением АД.

В исследованиях гемодинамики у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией снижение АД, вызванное эналаприлом, сопровождалось снижением периферического артериального сопротивления с увеличением сердечного выброса и незначительным изменением ЧСС или отсутствием такого изменения. После введения эналаприла наблюдается увеличение почечного кровотока, СКФ обычно не изменяется. Эффекты, по-видимому, аналогичны у пациентов с реноваскулярной гипертензией. В клиническом фармакологическом исследовании индометацин или сулиндак вводили пациентам с гипертонией, получавшим эналаприл. В этом исследовании не получено доказательств ослабления антигипертензивного действия эналаприла (см. «Взаимодействие»).

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Комбинация гидрохлоротиазид + эналаприл

Эналаприл в комбинации с гидрохлоротиазидом не оказывал мутагенного действия в микробном тесте Эймса с метаболической активацией или без нее. Эта комбинация не вызывала одноцепочечных разрывов в ДНК в тесте in vitro с щелочным разбавлением в гепатоцитах крыс или хромосомные аберрации в тесте in vivo на клетках костного мозга мышей.

Гидрохлоротиазид

Двухлетние исследования с введением гидрохлоротиазида с пищей, проведенные на мышах и крысах под эгидой Национальной токсикологической программы, не выявили доказательств канцерогенного потенциала гидрохлоротиазида у самок мышей в дозах примерно до 600 мг/кг/сут (в 53 раза больше МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела) или у самцов и самок крыс в дозах приблизительно до 100 мг/кг/сут (в 18 раз больше МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела). Однако были обнаружены неоднозначные доказательства гепатоканцерогенности у самцов мышей.

Гидрохлоротиазид не был генотоксичен in vitro в мутационном тесте Эймса на штаммах Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 и TA 1538 и в тесте in vivo на хромосомные аберрации в клетках яичников китайского хомячка (CHO) или в других анализах с использованием хромосом зародышевых клеток мыши, хромосом костного мозга китайского хомячка. Положительные результаты были получены только в in vitro тесте на обмен сестринских хроматид в клетках CHO (кластогенность) и лимфомы мыши (мутагенность) при концентрации гидрохлоротиазида от 43 до 1300 мкг/мл, а в тесте митотического нерасхождения с Aspergillus nidulans в неустановленной концентрации.

Гидрохлоротиазид не оказывал неблагоприятного воздействия на фертильность мышей и крыс любого пола в исследованиях, в которых эти виды получали в рационе дозы до 100 и 4 мг/кг соответственно до спаривания и на протяжении всей беременности. У мышей и крыс эти дозы в 9 и 0,7 раза соответственно превышают МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела.

Эналаприл

Не выявлено канцерогенного действия эналаприла при введении его в течение 106 нед самцам и самкам крыс в дозах до 90 мг/кг/сут или в течение 94 нед самцам и самкам мышей в дозах до 90 и 180 мг/кг/сут соответственно. Эти дозы в 26 раз (для крыс и самок мышей) и в 13 раз (для самцов мышей) превышают МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела. Эналаприл в виде малеата не проявлял мутагенность в микробном тесте Эймса с метаболической активацией или без нее. Эналаприл показал также отрицательные результаты в таких исследованиях генотоксичности, как rec-анализ, анализ обратной мутации с E.coli, тест на обмен сестринскими хроматидами с культивированными клетками млекопитающих и микроядерный тест на мышах, а также в цитогенетическом исследовании in vivo с использованием костного мозга мышей.

Не наблюдалось неблагоприятного воздействия на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, получавших до 90 мг/кг/сут эналаприла (в 26 раз больше МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела).

Показания к применению

Артериальная гипертензия.

Противопоказания

Гиперчувствительность к компонентам комбинации, сульфонамидным производным; ангионевротический отек в анамнезе, связанный с предыдущим лечением ингибитором АПФ; наследственный или идиопатический ангионевротический отек; анурия; одновременное применение с ингибитором неприлизина (например, сакубитрил); одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом.

Применение при беременности и кормлении грудью

Комбинация гидрохлоротиазид + эналаприл. Не выявлено тератогенного действия у мышей, получавших эналаприл в дозах до 30 мг/кг/сут, или у крыс, получавших до 90 мг/кг/сут в комбинации с гидрохлоротиазидом в дозе 10 мг/кг/сут. Эти дозы эналаприла в 4,3 и 26 раз (мыши и крысы соответственно) превышают МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела, доза гидрохлоротиазида составляет 0,8 (у мышей) и 1,6 (у крыс) МРДЧ. В этих дозах у обоих видов наблюдалась фетотоксичность, выражавшаяся в уменьшении средней массы плода. При более низких дозах фетотоксичности не наблюдалось. При применении во время беременности во II и III триместрах ингибиторы АПФ могут вызвать повреждение и даже смерть развивающегося плода. При обнаружении беременности применение комбинации гидрохлоротиазид + эналаприл следует как можно скорее прекратить.

Гидрохлоротиазид. Исследования, в которых гидрохлоротиазид перорально вводили беременным мышам и крысам во время их соответствующих периодов основного органогенеза в дозах до 3000 и 1000 мг/кг/сут соответственно, не предоставили доказательств вредного воздействия на плод. Эти дозы более чем в 150 раз превышают МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела. Тиазиды проходят через плацентарный барьер и попадают в пуповинную кровь. У плода или новорожденного существует риск развития желтухи, тромбоцитопении и, возможно, других побочных реакций, которые наблюдались у взрослых.

Эналаприл. Применение ЛС, воздействующих на РААС, во II и III триместрах беременности, снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденного. Возникающее в результате маловодие может быть связано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные побочные эффекты у новорожденных включают гипоплазию черепа, анурию, гипотензию, почечную недостаточность и смерть. Эти неблагоприятные исходы обычно связаны с использованием этих ЛС во II и III триместрах беременности. Большинство эпидемиологических исследований по изучению аномалий плода после воздействия гипотензивных средств в I триместре беременности не выявило различий в действии ЛС, влияющих на РААС, и других гипотензивных средств. Для оптимизации последствий как для матери, так и для плода важно надлежащее ведение материнской гипертонии во время беременности. При отсутствии подходящей альтернативы терапии ЛС, влияющими на РААС, беременная женщина должна быть предупреждена о потенциальном риске для плода. Необходимо проводить серийные УЗИ для оценки внутриамниотической среды. Если наблюдается маловодие, применение комбинации гидрохлоротиазид + эналаприл необходимо прекратить, кроме тех случаев, когда это считается спасением жизни матери. В зависимости от срока беременности может потребоваться мониторинг состояния плода. Необходимо иметь ввиду, что маловодие может появиться только после того, как плод получит необратимое повреждение. Следует внимательно наблюдать за состоянием младенцев с историей внутриутробного воздействия комбинации гидрохлоротиазид + эналаприл на предмет выявления гипотонии, олигурии и гиперкалиемии.

В исследованиях на беременных крысах и кроликах тератогенных эффектов эналаприла не наблюдалось. В расчете на площадь поверхности тела введенные дозы составляли 57 и 12 МРДЧ соответственно.

Эналаприл, эналаприлат и гидрохлоротиазид были обнаружены в грудном молоке человека. Поскольку возможно развитие серьезных реакций у грудных детей, следует принять решение о прекращении кормления грудью или приема комбинации гидрохлоротиазид + эналаприл, принимая во внимание важность этой комбинации для матери.

Побочные действия

Комбинация гидрохлоротиазид + эналаприл

Безопасность комбинации гидрохлоротиазид + эналаприл оценивалась более чем у 1500 пациентов, в т.ч. у более 300 пациентов, получавших лечение в течение одного года и более. В клинических исследованиях комбинации гидрохлоротиазид + эналаприл не наблюдалось побочных эффектов, свойственных исключительно этой комбинации ЛС. Нежелательные явления, которые были отмечены, ограничивались теми, о которых ранее сообщалось при применении эналаприла или гидрохлоротиазида по отдельности.

Наиболее частыми клиническими неблагоприятными эффектами в контролируемых исследованиях были головокружение (8,6%), головная боль (5,5%), повышенная утомляемость (3,9%) и кашель (3,5%). Как правило, побочные реакции носили умеренный и временный характер. В таблице перечислены побочные реакции, наблюдавшиеся у более чем у 2% пациентов, получавших комбинацию гидрохлоротиазид + эналаприл в контролируемых клинических исследованиях.

Таблица

Побочная реакцияДоля пациентов (прекращение лечения), %
Комбинация гидрохлоротиазид + эналаприл (n=1580)Плацебо (n=230)
Головокружение8,6 (0,7)4,3
Головная боль5,5 (0,4)9,1
Повышенная утомляемость3,9 (0,8)2,6
Кашель3,5 (0,4)0,9
Мышечные спазмы2,7 (0,2)0,9
Тошнота2,5 (0,4)1,7
Астения2,4 (0,3)0,9
Ортостатические эффекты2,3 (<0,1)0
Импотенция2,2 (0,5)0,5
Диарея2,1 (<0,1)1,7

Побочные реакции, наблюдавшиеся у 0,5–2,0% пациентов в контролируемых исследованиях, включали следующее.

Со стороны организма в целом: обморок, боль в груди, боль в животе.

Со стороны ССС: ортостатическая гипотензия, ощущение сердцебиения, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, диспепсия, запор, метеоризм, сухость во рту.

Со стороны нервной системы/нарушения психики: бессонница, нервозность, парестезия, сонливость, головокружение.

Со стороны кожи: кожный зуд, сыпь.

Другие: одышка, подагра, боль в спине, артралгия, повышенное потоотделение, снижение либидо, шум в ушах, инфекции мочевыводящих путей.

Ангионевротический отек: сообщалось о случаях развития ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, получавших комбинацию гидрохлоротиазид + эналаприл, с частотой выше, чем у представителей других рас. Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани, может быть фатальным. Если возникает ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани, применение комбинации гидрохлоротиазид + эналаприл следует прекратить и немедленно назначить соответствующую терапию (см. «Меры предосторожности»).

Гипотензия: в клинических исследованиях наблюдались гипотензия (0,9%), ортостатическая гипотензия (1,5%), другие ортостатические эффекты (2,3%). Кроме того, обмороки отмечались у 1,3% пациентов (см. «Меры предосторожности»).

Влияние на результаты клинических лабораторных исследований

Креатинин, азот мочевины крови: в контролируемых клинических исследованиях незначительное повышение уровня азота мочевины крови и креатинина сыворотки, обратимое после прекращения терапии, наблюдалось примерно у 0,6% пациентов с гипертонической болезнью, получавших комбинацию гидрохлоротиазид + эналаприл. Более заметное увеличение этих показателей отмечалось в других исследованиях с применением эналаприла. Такое повышение чаще наблюдается у пациентов со стенозом почечных артерий (см. «Меры предосторожности»).

Уровень Hb и гематокрит: небольшое снижение уровня Hb и гематокрита (в среднем примерно на 0,3 вес.% и 1 об.% соответственно) часто наблюдается у пациентов с гипертонией, получающих комбинацию гидрохлоротиазид + эналаприл, но редко имеет клиническое значение, если не существует другой причины развития анемии. В клинических исследованиях менее 0,1% пациентов прекратили лечение из-за анемии.

Функциональные пробы печени: в редких случаях наблюдалось повышение уровня печеночных ферментов и/или билирубина в сыворотке крови.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось при применении отдельных компонентов этой комбинации, перечислены ниже в порядке уменьшения степени тяжести в каждой категории.

Эналаприл

Безопасность применения эналаприла изучалась более чем у 10000 пациентов. В клинических исследованиях побочные реакции, возникавшие при применении эналаприла, наблюдались также при применении комбинации гидрохлоротиазид + эналаприл. Однако после поступления эналаприла в продажу сообщалось о следующих побочных реакциях.

Со стороны организма в целом: анафилактоидные реакции.

Со стороны ССС: остановка сердца, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения, возможно, вторичные по отношению к чрезмерной гипотензии у пациентов из группы высокого риска, легочная эмболия и инфаркт, отек легких, нарушения ритма, включая предсердную тахикардию и брадикардию, мерцательная аритмия, гипотония, стенокардия, синдром Рейно.

Со стороны пищеварительной системы: илеус, панкреатит, печеночная недостаточность, гепатит (гепатоцеллюлярный, доказано при повторном исследовании) или холестатическая желтуха, мелена, анорексия, глоссит, стоматит, сухость во рту.

Со стороны крови: редкие случаи развития нейтропении, тромбоцитопении и угнетения костного мозга. Сообщалось о гемолитической анемии, включая случаи гемолиза у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (нельзя исключить причинно-следственную связь с применением эналаприла).

Со стороны нервной системы/нарушения психики: депрессия, спутанность сознания, атаксия, периферическая невропатия (например, парестезия, дизестезия), нарушение сна.

Со стороны мочеполовой системы: почечная недостаточность, олигурия, почечная дисфункция, боль в боку, гинекомастия.

Со стороны органов дыхания: легочные инфильтраты, эозинофильный пневмонит, бронхоспазм, пневмония, бронхит, ринорея, боль в горле и охриплость голоса, астма, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны кожи: эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, опоясывающий герпес, многоформная эритема, крапивница, пузырчатка, алопеция, гиперемия, светочувствительность.

Со стороны органов чувств: нечеткое зрение, изменение вкуса, аносмия, конъюнктивит, сухость глаз, слезотечение.

Другие: сообщалось о симптомокомплексе, который может включать некоторые или все из следующих состояний: положительный результат теста на антинуклеарные антитела, повышенная СОЭ, артралгия/артрит, миалгия миозит, лихорадка, серозит, васкулит, лейкоцитоз, эозинофилия, фотосенсибилизация, сыпь и другие дерматологические проявления.

Гидрохлоротиазид

Со стороны организма в целом: слабость.

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит, желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха), сиаладенит, спазмы, раздражение желудка, анорексия.

Со стороны крови: апластическая анемия, агранулоцитоз, лейкопения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения.

Реакции гиперчувствительности: пурпура, светочувствительность, крапивница, некротический ангиит (васкулит и кожный васкулит), лихорадка, респираторный дистресс, включая пневмонит и отек легких, анафилактические реакции.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечный спазм.

Со стороны нервной системы/нарушения психики: беспокойство.

Со стороны почек: почечная недостаточность, нарушение функции почек, интерстициальный нефрит.

Со стороны кожи: мультиформная эритема, включая синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, включая токсический эпидермальный некролиз, алопеция.

Со стороны органов чувств: преходящее нечеткое зрение, ксантопсия.

Посрегистрационный опыт

Немеланомный рак кожи. Применение гидрохлоротиазида связано с повышенным риском развития немеланомного рака кожи. В исследовании, проведенном Sentinel System, повышенный риск был преимущественно для плоскоклеточного рака и у пациентов европеоидной расы, получавших большие кумулятивные дозы. Повышенный риск развития плоскоклеточного рака в общей популяции составлял примерно 1 дополнительный случай на 16000 пациентов в год, а для пациентов европеоидной расы, получавших кумулятивную дозу ≥50000 мг, повышение риска составляло примерно 1 дополнительный случай на каждые 6700 пациентов в год.

Взаимодействие

Данные о взаимодействиях, представленные ниже, либо получены из отчетов о случаях взаимодействия или о результатах исследований, либо представляют собой возможные потенциально значимые из-за их серьезности взаимодействия (т.е. определенные как противопоказанные).

Средства, повышающие уровень калия в сыворотке крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении комбинации гидрохлоротиазид + эналаприл (эналаприл снижает выработку альдостерона) и калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид), добавок калия, заменителей соли, содержащих калий, или других ЛС, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови (например, триметоприм), т.к. это может привести к увеличению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Совместное применение должно проводиться только при документально подтвержденной гипокалиемии и с частым контролем уровня калия в сыворотке крови.

ЛС, влияющие на активность симпатической нервной системы. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении комбинации гидрохлоротиазид + эналаприл и ЛС, влияющих на симпатическую активность (например, ганглиоблокаторы или адреноблокаторы). Бета-адреноблокаторы усиливают антигипертензивный эффект эналаприла.

Алкоголь, барбитураты или наркотические средства. При одновременном применении с комбинацией гидрохлоротиазид + эналаприл может произойти усиление ортостатической гипотензии. Следует избегать употребления алкоголя, применения барбитуратов или наркотических средств, особенно в начале терапии.

Амфотерицин B. Амфотерицин B увеличивает риск развития гипокалиемии, вызванной тиазидными диуретиками. При совместном применении амфотерицина В и комбинации гидрохлоротиазид + эналаприл необходимо контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Противодиабетические ЛС (например, инсулин и пероральные гипогликемические ЛС). Гипергликемия, вызываемая применением тиазида, может нарушить контроль сахара в крови. Истощение сывороточного калия усиливает непереносимость глюкозы. При совместном применении противодиабетических ЛС и комбинации гидрохлоротиазид + эналаприл необходимо проводить адекватный гликемический контроль и при необходимости дополнительно вводить калий для поддержания уровня калия и корректировать дозу противодиабетического ЛС.

Антигипертензивные ЛС. Комбинация гидрохлоротиазид + эналаприл может усиливать действие других антигипертензивных ЛС (например, гуанетидин, метилдопа, бета-адреноблокаторы, вазодилататоры, БКК, АРА II и прямые ингибиторы ренина).

Противоопухолевые ЛС, включая циклофосфамид и метотрексат. Одновременное применение тиазидных диуретиков может снизить почечную экскрецию цитотоксических агентов и усилить их миелосупрессивное действие. У пациентов, получающих одновременно комбинацию гидрохлоротиазид + эналаприл и эти ЛС, следует внимательно следить за гематологическим статусом. Может потребоваться корректировка дозы цитотоксических агентов.

Секвестранты желчных кислот, например колестирамин и колестипол. Абсорбция гидрохлоротиазида нарушается в присутствии анионообменных смол. Разовые дозы смол колестирамина или колестипола связывают гидрохлоротиазид и снижают его абсорбцию из ЖКТ на 85 и 43% соответственно. Введение гидрохлоротиазида через 4 ч после приема секвестранта желчных кислот снижает его абсорбцию на 30–35%. Комбинацию гидрохлоротиазид + эналаприл следует принимать за 2–4 ч до или через 6 ч после секвестранта желчных кислот. Необходимо контролировать АД и при необходимости увеличить дозу.

Добавки кальция и витамина D. Тиазиды уменьшают выведение кальция почками и увеличивают его высвобождение из костей. Необходимо контролировать уровень кальция в сыворотке крови, особенно при одновременном приеме высоких доз добавок кальция. Может потребоваться снижение дозы или отмена добавок кальция и/или витамина D.

Карбамазепин. Применение карбамазепина может вызывать клинически значимую гипонатриемию. Одновременный прием с тиазидными диуретиками может усиливать гипонатриемию. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении комбинации гидрохлоротиазид + эналаприл и контролировать уровень натрия в сыворотке крови.

ГКС и АКТГ. При одновременном применении с комбинацией гидрохлоротиазид + эналаприл может произойти усиленное истощение электролитов, особенно высок риск развития гипокалиеми. Необходимо контролировать уровень калия в сыворотке и при необходимости корректировать дозы.

Дигоксин. Электролитные нарушения, вызванные применением тиазида, например гипокалиемия, гипомагниемия, увеличивают риск отравления дигоксином, что может привести к фатальным аритмическим событиям. Одновременный прием гидрохлоротиазида и дигоксина требует осторожности. Необходимо внимательно контролировать уровень электролитов и дигоксина. При необходимости следует дополнительно ввести калий или скорректировать дозы дигоксина или тиазида.

Диуретики. У пациентов, принимающих диуретики, в особенности у тех, кому недавно назначена терапия диуретиками, после начала применения эналаприла иногда может наблюдаться чрезмерное снижение АД. Возможность гипотензивных эффектов при применении эналаприла можно свести к минимуму с помощью отмены диуретика или увеличением потребления соли до начала лечения эналаприлом.

ЛС, влияющие на моторику ЖКТ, в т.ч. холинолитики, такие как атропин, и прокинетики, такие как метоклопрамид, домперидон. Биодоступность тиазидных диуретиков может быть увеличена при применении холинолитиков из-за снижения моторики ЖКТ и опорожнения желудка. Но в то же время прокинетические ЛС могут снижать биодоступность тиазидных диуретиков. Может потребоваться корректировка дозы тиазида.

Двойная блокада РААС. Двойная блокада РААС ингибиторами АПФ, АРА II или алискиренсодержащими препаратами противопоказана пациентам с диабетом и/или почечной недостаточностью и в целом не рекомендуется для других пациентов, поскольку это было связано с увеличением случаев тяжелой гипотензии, почечной недостаточности и гиперкалиемии.

ЛС, содержащие золото. У пациентов, получавших в виде инъекций натрия ауротиомалат и сопутствующую терапию ингибиторами АПФ, включая эналаприл, редко наблюдались нитритоидные реакции (симптомы включают покраснение лица, тошноту, рвоту и симптоматическую гипотензию).

Противоподагрические ЛС (аллопуринол, урикозурические ЛС, ингибиторы ксантиноксидазы). Гиперурикемия, вызванная применением гидрохлоротиазида, может препятствовать контролю подагры с помощью аллопуринола и пробенецида. Совместное применение гидрохлоротиазида и аллопуринола может увеличить частоту реакций гиперчувствительности на аллопуринол. Может потребоваться корректировка дозы лекарств от подагры.

Литийсодержащие ЛС. Тиазидные диуретики снижают почечный клиренс лития и повышают риск его токсичности. Как правило, не рекомендуется одновременный прием тиазидных диуретиков и литийсодержащих ЛС. При необходимости совместного прменения следует уменьшить дозу лития на 50% и внимательно контролировать его уровень в крови.

Ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус). Существует повышенный риск развития ангионевротического отека у пациентов, получающих одновременно комбинацию гидрохлоротиазид + эналаприл и ингибитор mTOR. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих ЛС.

Ингибиторы неприлизина (например, сакубитрил). Существует повышенный риск развития ангионевротического отека у пациентов, получающих одновременно комбинацию гидрохлоротиазид + эналаприл и ингибитор неприлизина.

НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2. Антигипертензивный эффект эналаприла может уменьшиться при одновременном применении НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек (например, пожилые пациенты или пациенты с гиповолемией, в т.ч. получающие диуретики), получающих НПВС, совместное применение ингибиторов АПФ или АРА II может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. Сообщалось также о случаях развития острой почечной недостаточности, обычно обратимой. Поэтому такое сочетание следует назначать этой группе пациентов с осторожностью. Имеются сообщения, что у пациентов с установленным атеросклеротическим заболеванием, сердечной недостаточностью или диабетом с поражением органов-мишеней двойная блокада РААС связана с более высокой частотой развития гипотензии, обморока, гиперкалиемии и изменения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением одного ЛС, влияющего на РААС. При необходимости совместного применения следует тщательно контролировать функцию почек, уровень калия в сыворотке крови и АД. Может потребоваться корректировка дозы.

Прессорные амины (например, норэпинефрин). При одновременном применении тиазидных диуретиков возможно снижение реакции на прессорные амины, но недостаточное, чтобы исключить их применение.

Пробенецид. Скорость выведения гидрохлоротиазида несколько снижается при одновременном применении с пробенецидом без сопутствующего уменьшения диуреза.

СИОЗС (например циталопрам, эсциталопрам, сертралин). Одновременное применение СИОЗС с тиазидными диуретиками может усиливать гипонатриемию. Следует соблюдать осторожность и необходимо контролировать уровень натрия в сыворотке крови.

Курареподобные миорелаксанты (например тубокурарина хлорид). Гидрохлоротиазид, может повышать ответ на применение некоторых миорелаксантов, таких как производные кураре.

Топирамат. Аддитивная гипокалиемия. Возможно увеличение концентрации топирамата в сыворотке крови, вызванное тиазидами. Необходимо контролировать уровень калия и топирамата в сыворотке крови.

Передозировка

Симптомы: однократные пероральные дозы эналаприла выше 1000 мг/кг и ≥1,775 мг/кг у мышей и крыс соответственно были летальными. Наиболее вероятным проявлением передозировки может быть гипотензия, для которой обычным лечением является в/в инфузия физиологического раствора. Эналаприлат может быть удален из общего кровотока с помощью гемодиализа и был удален из кровотока новорожденных с помощью перитонеального диализа.

Летальность не наблюдалась после перорального введения гидрохлоротиазида мышам и крысам в дозе 10 г/кг. Чаще всего наблюдались признаки и симптомы, связанные с истощением электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и обезвоживанием в результате чрезмерного диуреза. При одновременном применении препаратов наперстянки гипокалиемия может усилить сердечную аритмию.

Лечение: нет данных о специфическом лечении передозировки комбинации гидрохлоротиазид + эналаприл. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Применение комбинации гидрохлоротиазид + эналаприл следует прекратить и внимательно наблюдать за состоянием пациента. Предлагаемые меры включают в себя индукцию рвоты и/или лаваж желудка, а также коррекцию дегидратации, электролитного дисбаланса и гипотонии с применением стандартных процедур.

Меры предосторожности

Общие

Гидрохлоротиазид

Тиазиды следует применять с осторожностью при тяжелых заболеваниях почек. У пациентов с почечной недостаточностью тиазиды могут вызывать азотемию. Кумулятивные эффекты комбинации гидрохлоротиазид + эналаприл могут развиваться у пациентов с нарушением функции почек. Тиазиды следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку незначительные изменения жидкостного и электролитного баланса могут вызвать печеночную кому. Реакции чувствительности могут возникать у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой или без них. Сообщалось о возможности обострения или активации СКВ.

Литий обычно не следует назначать с тиазидами (см. «Взаимодействие»).

Периодическое определение электролитов в сыворотке крови для выявления возможного электролитного дисбаланса следует проводить через определенные промежутки времени. Все пациенты, получающие тиазиды, должны наблюдаться на предмет клинических признаков дисбаланса жидкости или электролитов — гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза и гипокалиемии. Определение электролитов в сыворотке и моче особенно важно, когда у пациента сильная рвота или когда пациент получает парентеральные жидкости. Предупреждающие признаки или симптомы дисбаланса жидкости и электролитов, независимо от причины, включают сухость во рту, жажду, слабость, летаргию, сонливость, беспокойство, спутанность сознания, судороги, мышечные боли и спазмы, повышенную утомляемость, гипотензию, олигурию, тахикардию и желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и рвота. Может развиться гипокалиемия, особенно при активном диурезе, тяжелом циррозе печени или после продолжительной терапии. Нарушение адекватного перорального приема электролитов также способствует развитию гипокалиемии.

Гипокалиемия может вызывать сердечную аритмию, а также повышать чувствительность или повышать реакцию сердца на токсические эффекты наперстянки (например, повышенная возбудимость желудочков). Поскольку эналаприл снижает выработку альдостерона, его сопутствующее применение снижает потерю калия, вызванную диуретиками.

Дефицит хлоридов обычно бывает умеренным и не требует специального лечения, за исключением чрезвычайных обстоятельств (например, при заболеваниях печени или почек), однако при лечении метаболического алкалоза может потребоваться замена хлоридов.

В жаркую погоду у пациентов с отеками может наблюдаться дилюционная гипонатриемия, подходящей терапией которой является ограничение воды, а не введение натрия хлорида, за исключением редких случаев, когда гипонатриемия опасна для жизни. При фактическом истощении запасов натрия хлорида предпочтительной терапией является соответствующая замена.

У некоторых пациентов, получающих тиазиды, может развиться гиперурикемия или явная подагра. У пациентов с диабетом может потребоваться корректировка дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств. При приеме тиазидных диуретиков может развиться гипергликемия. Поэтому во время терапии тиазидами может проявиться латентный сахарный диабет.

Антигипертензивный эффект может усилиться у пациентов, перенесших симпатэктомию.

При прогрессирующей почечной недостаточности следует рассмотреть возможность отказа от применения диуретиков.

Было показано, что тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, это может привести к развитию гипомагниемии. Тиазиды могут снижать выведение кальция с мочой, вызывая периодическое и небольшое повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Перед проведением тестов на функцию паращитовидных желез следует прекратить прием тиазидов.

Повышение уровня Хс и триглицеридов может быть связано с применением тиазидных диуретиков.

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома. Гидрохлоротиазид, являющийся сульфонамидом, может вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к острой преходящей миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или глазную боль и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала приема. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. Основное лечение — как можно скорее прекратить прием гидрохлоротиазида. Если ВГД остается неконтролируемым, может потребоваться немедленное медицинское или хирургическое лечение. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать в себя прием сульфаниламида в анамнезе или аллергию на пенициллин.

Эналаприл

Гипотония. Чрезмерная гипотензия редко наблюдалась у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией, но является возможным следствием применения эналаприла у людей с сильным дефицитом натрия или ОЦК, например, у тех, кто интенсивно лечится диуретиками, или у пациентов на диализе.

Обморок был зарегистрирован у 1,3% пациентов, получавших комбинацию гидрохлоротиазид + эналаприл. У пациентов, получающих только эналаприл, частота обмороков составляет 0,5%. Общая частота обмороков может быть уменьшена путем правильного титрования отдельных компонентов.

У пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью с сопутствующей почечной недостаточностью или без нее, наблюдалась чрезмерная гипотензия, которая может быть связана с олигурией и/или прогрессирующей азотемией, а в редких случаях — с острой почечной недостаточностью и/или смертью. Из-за возможного падения АД у этих пациентов терапию следует начинать под очень тщательным медицинским наблюдением. За такими пациентами следует внимательно наблюдать в течение первых двух недель лечения и всякий раз, когда доза эналаприла и/или диуретика увеличивается. Аналогичные соображения могут применяться к пациентам с ИБС или цереброваскулярным заболеванием, у которых чрезмерное падение АД может привести к инфаркту миокарда или нарушению мозгового кровообращения.

При возникновении артериальной гипотензии пациента следует поместить в положение лежа на спине и при необходимости ввести в/в инфузию физиологического раствора. Преходящий гипотензивный ответ не является противопоказанием к дальнейшему применению, когда АД повысится после увеличения ОЦК.

Анафилактоидные и родственные реакции. Поскольку ингибиторы АПФ влияют на метаболизм эйкозаноидов и полипептидов, включая эндогенный брадикинин, можно предоположить, что у пациентов, получающих ингибиторы АПФ (включая комбинацию гидрохлоротиазид + эналаприл), могут развиться различные побочные реакции, некоторые из которых являются серьезными.

Ангионевротический отек головы и шеи. Сообщалось о случаях развития ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая эналаприл. Это может произойти в любой момент во время лечения. В таких случаях применение комбинации гидрохлоротиазид + эналаприл необходимо немедленно прекратить и обеспечить соответствующую терапию и мониторинг до полного и устойчивого разрешения признаков и симптомов. В случаях, когда отек был ограничен лицом и губами, состояние обычно разрешалось без лечения, хотя антигистаминные ЛС были полезны для облегчения симптомов. Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани, может быть фатальным. При поражении языка, голосовой щели или гортани, которое может вызвать обструкцию дыхательных путей, следует незамедлительно провести соответствующую терапию, например, ввести п/к раствор эпинефрина 1:1000 (от 0,3 мл до 0,5 мл) и/или принять меры, необходимые для обеспечения проходимости дыхательных путей.

Пациенты, получающие одновременно ингибитор АПФ и ингибитор mTOR (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус) или ингибитор неприлизина, могут иметь повышенный риск развития ангионевротического отека (см. «Меры предосторожности»).

Ангионевротический отек слизистой кишечника. Сообщалось о случаях развития ангионевротического отека слизистой кишечника у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. Эти пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой или рвотой или без них), в некоторых случаях в анамнезе не было ангионевротического отека лица, и уровень С1-эстеразы был нормальным. Ангионевротический отек был диагностирован с помощью процедур, включая КТ брюшной полости или УЗИ, или во время операции, и симптомы исчезли после прекращения приема ингибитора АПФ. Ангионевротический отек кишечника следует включать в дифференциальный диагноз у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, с болью в животе.

Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с терапией ингибиторами АПФ, могут подвергаться повышенному риску развития ангионевротического отека при приеме ингибитора АПФ.

Анафилактоидные реакции при десенсибилизации. У двух пациентов, проходивших десенсибилизирующее лечение ядом перепончатокрылых и получавших ингибиторы АПФ, наблюдались опасные для жизни анафилактоидные реакции. У одних и тех же пациентов этих реакций удалось избежать при временном прекращении приема ингибиторов АПФ, но они снова появились при непреднамеренном повторном назначении.

Анафилактоидные реакции во время диализа. Сообщалось об анафилактоидных реакциях у пациентов, находящихся на диализе с использованием высокопроницаемых мембран и одновременно получавших ингибитор АПФ. Сообщалось также об анафилактоидных реакциях у пациентов при аферезе ЛПНП с сульфата-декстрановым сорбентом.

Нейтропения/агранулоцитоз. Другой ингибитор АПФ, каптоприл, вызывает агранулоцитоз и угнетение костного мозга, редко у пациентов с неосложненным заболеванием, но чаще у пациентов с почечной недостаточностью, особенно если они также имеют коллагеновое сосудистое заболевание. Доступных данных клинических исследований эналаприла недостаточно, чтобы показать, что эналаприл не вызывает агранулоцитоз в подобной степени. Пострегистрационный опыт выявил случаи развития нейтропении или агранулоцитоза, при которых нельзя исключить причинную связь с применением эналаприла. У пациентов с коллагеновыми заболеваниями сосудов и почек следует периодически измерять количество лейкоцитов.

Печеночная недостаточность. В редких случаях применение ингибиторов АПФ было связано с развитием синдрома, который начинается с холестатической желтухи и прогрессирует до фульминантного некроза печени и (иногда) смерти. Механизм этого синдрома не выяснен. При развитии желтухи или заметном повышении уровня печеночных ферментов необходимо прекратить прием ингибитора АПФ и проводить соответствующее медицинское наблюдение.

Стеноз аорты/гипертрофическая кардиомиопатия. Как и все вазодилататоры, эналаприл следует с осторожностью назначать пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка.

Нарушение функции почек. Ингибирование РААС у восприимчивых людей может привести к изменениям функции почек. У пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью, функция почек которых может зависеть от активности РААС, лечение ингибиторами АПФ, включая эналаприл, может быть связано с развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемии, а в редких случаях — с острой почечной недостаточностью и/или смертельным исходом. В клинических исследованиях у 20% пациентов с гипертонической болезнью и односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий наблюдалось повышение уровня азота мочевины и креатинина в сыворотке крови. Это увеличение почти всегда было обратимым после прекращения терапии эналаприлом и/или диуретиками. У таких пациентов следует контролировать функцию почек в течение первых нескольких недель терапии. У некоторых пациентов с артериальной гипертензией или сердечной недостаточностью без очевидного ранее существовавшего почечного сосудистого заболевания развивалось повышение уровня мочевины в крови и креатинина сыворотки, обычно незначительное и временное, особенно когда эналаприл принимался одновременно с диуретиком. Это более вероятно у пациентов с ранее существовавшей почечной недостаточностью. Может потребоваться уменьшение дозы эналаприла и/или отмена диуретика. Обследование пациента с гипертонической болезнью всегда должно включать оценку функции почек.

Гиперкалиемия. Повышенный уровень калия в сыворотке (более 5,7 мэкв/л) наблюдался в клинических исследованиях примерно у 1% пациентов с гипертонией, получавших только эналаприл. В большинстве это были единичные случаи, разрешение наступало несмотря на продолжение терапии, однако у 0,28% пациентов с артериальной гипертензией гиперкалиемия была причиной прекращения терапии. Гиперкалиемия была менее частой (примерно 0,1%) у пациентов, получавших совместно эналаприл и гидрохлоротиазид. Факторы риска развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность, сахарный диабет и одновременный прием калийсберегающих диуретиков, добавок калия и/или калийсодержащих заменителей соли, которые следует использовать с осторожностью или вообще не принимать одновременно с эналаприлом.

Кашель. При применении всех ингибиторов АПФ, предположительно из-за ингибирования деградации эндогенного брадикинина, сообщалось о стойком непродуктивном кашле, который всегда проходил после прекращения терапии. Кашель, вызванный ингибиторами АПФ, следует учитывать при дифференциальной диагностике кашля.

Хирургия/анестезия. У пациентов, перенесших серьезное хирургическое вмешательство или во время анестезии ЛС, вызывающими гипотензию, эналаприл может блокировать компенсаторное высвобождение ренина в результате нарушения образования ангиотензина II. Если гипотензия возникает и считается результатом этого механизма, ее можно корректировать увеличением ОЦК.

Особые группы пациентов

Дети. При возникновении олигурии или гипотензии у новорожденных с историей воздействия комбинации гидрохлоротиазид + эналаприл в утробе матери следует обратить внимание на поддержание АД и почечной перфузии. Заместительное переливание крови или диализ могут потребоваться для регрессии гипотензии и/или восстановления нарушенной функции почек. Эналаприл, прошедший через плаценту, удалялся из кровотока новорожденных с помощью перитонеального диализа с некоторым клиническим успехом и теоретически может быть удален заместительным переливанием крови, хотя опыт использования последней процедуры отсутствует.

Безопасность и эффективность применения комбинации гидрохлоротиазид + эналаприл у педиатрических пациентов не установлены.

Пожилой возраст. Клинические исследования комбинации гидрохлоротиазид + эналаприл не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от реакции у более молодых субъектов. Другой зарегистрированный клинический опыт не выявил различий в ответах у пожилых и более молодых пациентов. В целом следует соблюдать осторожность при выборе дозы для пожилого пациента, обычно лечение начинают с минимальной дозы в диапазоне дозирования, учитывая более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также наличия сопутствующего заболевания или другой лекарственной терапии в этой популяции. Известно, что комбинация гидрохлоротиазид + эналаприл в значительной степени выводится почками, и риск развития побочных реакций может быть выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку у пожилых пациентов более вероятно снижение функции почек, оценка пожилого пациента с гипертонической болезнью всегда должна включать оценку функции почек.