Действующее вещество

Кризотиниб* (Crizotinib)

АТХ

L01XE16 Кризотиниб

Фармакологическая группа

Нозологическая классификация (МКБ-10)

список кодов МКБ-10

Состав

Капсулы 1 капс.
действующее вещество:  
кризотиниб 200 мг
  250 мг
вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный — 2/2,50 мг; МКЦ — 83/103,75 мг; кальция фосфат — 83/103,75 мг; карбоксиметилкрахмал натрия — 20/25 мг; магния стеарат — 12/15 мг  
желатиновая капсула: корпус: желатин — 44,27/55,99 мг, титана диоксид — 1,33/1,14 мг, краситель железа оксид красный (Е172) — 0/0,47 мг; крышечка: желатин — 29,55/37,33 мг, титана диоксид — 0,6/0,76 мг, краситель железа оксид красный (Е172) — 0,25/0,31 мг  
чернила: шеллак — 24–27%; этанол — 23–26%; изопропанол — 1–3%; бутанол — 1–3%; пропиленгликоль — 3–7%; краситель железа оксид черный (Е172) — 24–28%; аммиака раствор концентрированный — 1–2%; калия гидроксид — 0,05–0,1%; вода очищенная — 15–18%  

Описание лекарственной формы

Капсулы, 200 мг: твердые желатиновые №1, с крышечкой розового цвета и корпусом белого цвета, с надписью черного цвета «Pfizer» на крышечке и «CRZ200» — на корпусе.

Капсулы, 250 мг: твердые желатиновые №0, с крышечкой и корпусом розового цвета, с надписью черного цвета «Pfizer» на крышечке и «CRZ250» — на корпусе.

Содержимое капсул — белый или слегка желтоватый порошок.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — противоопухолевое.

Фармакодинамика

Кризотиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором рецепторов тирозинкиназы (RTK), в т.ч. киназы анапластической лимфомы (ALK) и ее онкогенных вариантов (т.е. продуктов слияния ALK и отдельных ее мутаций). Кризотиниб является также ингибитором рецепторов фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met), представителей семейства RTK, а так же ROS1 (c-ros) и Recepteur d’Origine Nantais (RON). Кризотиниб в зависимой от концентрации степени ингибирует активность ALK и c-Met в биохимических тестах, а также ингибирует фосфорилирование и модулирует киназозависимые фенотипы в рамках клеточных анализов.

Кризотиниб обладает мощной и селективной и ингибиторной активностью и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, экспрессирующих продукты слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) либо демонстрирующих амплификацию ALK или MET. Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования продуктов слияния ALK (в т.ч. EML4-ALK и NPM-ALK) в опухолях in vivo.

Кризотиниб также продемонстрировал мощную противоопухолевую активность и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток при использовании линии клеток NIH-3T3, экспрессирующих продукты слияния ROS1, обнаруживаемые в организме человека. Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования ROS1 в опухолях in vivo.

Фармакокинетика

Абсорбция

После однократного перорального приема кризотиниба натощак время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет от 4 до 6 ч. На фоне приема кризотиниба в дозе 250 мг два раза в сутки равновесная концентрация кризотиниба достигается в течение 15 дней и остается неизменной, при этом средний коэффициент накопления равен 4,8.

Параметры системной экспозиции (максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) в диапазоне доз 200–300 мг 2 раза в сутки возрастают в большей степени относительно принятой дозы. При приеме кризотиниба 2 раза в сутки равновесная концентрация достигается в течение 15 дней. Абсолютная биодоступность кризотиниба при однократном пероральном приеме в дозе 250 мг составляет 43%. У здоровых добровольцев при однократном пероральном приеме кризотиниба в дозе 250 мг прием пищи с высоким содержанием жиров снижает значения площадь под кривой «концентрация-время» от 0 до бесконечности (AUCinf) и Cmax приблизительно на 14%. Таким образом, кризотиниб можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Метаболизм и выведение. В исследованиях in vitro было показано, что метаболический клиренс кризотиниба осуществляется преимущественно изоферментами CYP3A4/5. Основными путями метаболизма у человека являются окисление пиперидинового кольца до лактама кризотиниба и O-деалкилирование с последующим конъюгированием O-деалкилированных метаболитов 2-й фазы. При однократном приеме кризотиниба терминальный период полувыведения из плазмы крови составлял 42 ч. При однократном приеме 250 мг кризотиниба, меченного радиоактивным изотопом, здоровыми добровольцами 63 и 22% принятой дозы выводится через кишечник и почки соответственно. При этом приблизительно 53 и 2,3% принятой дозы приходилось на долю неизмененного кризотиниба при выведении через кишечник и почки соответственно. Средний кажущийся клиренс кризотиниба в равновесной концентрации был ниже (60 л/ч) после применения кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза в сутки, чем после применения в дозе 250 мг 1 раз в сутки (100 л/ч). Скорее всего, это связано с повышенным угнетением изофермента CYP3A после применения нескольких доз.

Распределение. Геометрический средний объем распределения составлял 1772 л после внутривенного введения дозы 50 мг, указывая на широкое распределение кризотиниба из плазмы в ткани. Связывание кризотиниба с белками плазмы крови in vitro составляет 91%, вне зависимости от концентрации. Результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что кризотиниб является субстратом P-гликопротеина. Коэффициент соотношения концентрации в плазме или крови составляет приблизительно 1.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. Не требуется коррекция дозы кризотиниба у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (Cl креатинина от 60 до 90 мл/мин) и средней степени тяжести (Cl креатинина от 30 до 60 мл/мин), т.к. равновесные концентрации в этих случаях практически не отличаются от равновесной концентрации кризотиниба у пациентов с нормальной функцией почек. Кроме того, было установлено, что Cl креатинина никак не влияет на фармакокинетику кризотиниба. После однократного применения кризотиниба в дозе 250 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин), состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, AUCinf и Cmax кризотиниба повышались на 79 и 34% соответственно. У таких пациентов следует корректировать дозу кризотиниба (см. «Способ применения и дозы»).

Невозможно дать точные рекомендации по дозированию препарата у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (не исследовались). Применение кризотиниба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или находящихся на гемодиализе, не исследовалось. Из клинических исследований исключались пациенты, с концентрацией креатинина в сыворотке крови, более чем в 2 раза превышающей верхнюю границу нормы (ВГН) .

Нарушение функции печени. Кризотиниб в значительной степени метаболизируется печенью. Пациенты с нарушением функции печени легкой степени тяжести (АСТ >ВГН и общий билирубин ≤ВГН или АСТ и общий билирубин>ВГН, но ≤1,5 раза относительно ВГН), умеренной степени тяжести (АСТ и общий билирубин >1,5 раза относительно ВГН и ≤3 раза относительно ВГН), тяжелым нарушением функции печени (АСТ и общий билирубин>3 раза относительно ВГН) или нормальной функцией печени (АСТ и общий билирубин ≤ВГН), которые в соответствии с контрольными параметрами имели легкую или умеренную печеночную недостаточность, были включены в открытое нерандомизированное клиническое исследование (Исследование 1012), на основании классификации Национального института рака (НИР). При приеме кризотиниба в дозировке 250 мг 2 раза в сутки, системное воздействие препарата в равновесном состоянии у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (N=10) аналогично таковому у пациентов с нормальной функцией печени (N=8), соотношение среднегеометрических величин площади под кривой «концентрация-время» ежедневной экспозиции в равновесном состоянии (AUCdaily) и Cmax составило 91,1 и 91,2% соответственно. Коррекция начальной дозы для пациентов с нарушением функции печени легкой степени не требуется. При приеме кризотиниба в дозировке 200 мг 2 раза в сутки у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (N=8) системное воздействие кризотиниба выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени (N=9) при приеме аналогичной дозы препарата, соотношение среднегеометрических величин AUCdaily и Cmax составило 150 и 144% соответственно. Однако системное воздействие кризотиниба у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести при приеме препарата в дозировке 200 мг 2 раза в сутки сравнимо с аналогичным показателем у пациентов с нормальной функцией печени при приеме препарата в дозировке 250 мг 2 раза в сутки, соотношение среднегеометрических величин AUCdaily и Cmax составило 114 и 109% соответственно.

Параметры системного воздействия кризотиниба AUCdaily и Cmax у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (N=6), получающих препарат в дозировке 250 мг в сутки, составили примерно 64,7 и 72,6% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени при приеме препарата в дозировке 250 мг 2 раза в сутки.

Для пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени рекомендуется корректировать дозу кризотиниба.

Возраст. Фармакокинетика кризотиниба не меняется в зависимости от возраста.

Масса тела и пол. Пол и масса тела пациента не влияют на фармакокинетику кризотиниба.

Этническая принадлежность. Было установлено, что предполагаемая равновесная AUCss у жителей Азии на 23–37% выше, чем у представителей других этнических групп.

Дети. Безопасность и эффективность кризотиниба у детей не установлены.

Влияние на функцию сердца. У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, экспрессирующим либо ALK либо ROS1, получавших кризотиниб в дозе 250 мг 2 раза в сутки, оценивались признаки удлинения интервала QT. В процессе анализа зависимости параметров фармакокинетики и фармакодинамики было высказано предположение о наличии связи между концентрацией кризотиниба в плазме крови и длительностью интервала QTc. В дополнение к этому было установлено, что снижение частоты сердечных сокращений связано с повышением концентрации кризотиниба в плазме крови.

Показания препарата Ксалкори®

ALK-позитивный или ROS1-позитивный распространенный немелкоклеточный рак легкого.

Противопоказания

гиперчувствительность к кризотинибу или любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;

нарушение функции печени;

повышение активности ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1,5 раза относительно ВГН;

нарушение функции почек тяжелой степени или пациенты, находящихся на гемодиализе;

одновременное применение с мощными индукторами или ингибиторами проферментов CYP3A, а также субстратами изоферментов CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (см. «Взаимодействие»);

беременность;

период грудного вскармливания;

детский возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности).

С осторожностью: пациенты, имеющие в анамнезе эпизоды удлинения интервала QTc, предрасположенные к данному состоянию (пациенты с застойной сердечной недостаточностью, брадикардией, нарушениями электролитного баланса) или получающие лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT (см. «Особые указания»); нарушение функции печени; одновременное применение с препаратами, преимущественно метаболизирующимися изоферментом CYP3A (см. «Взаимодействие»).

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения кризотиниба при беременности не проводились.

Кризотиниб может вызвать поражение плода при применении в период беременности. Женщины детородного возраста должны быть предупреждены о нежелательности наступления беременности в период терапии кризотинибом. С этой целью в период терапии и не менее чем 90 дней после ее завершения женщины детородного возраста или их партнеры, принимающие Ксалкори®, должны использовать адекватные методы контрацепции.

При применении препарата Ксалкори® при беременности или наступлении беременности в период лечения данным препаратом пациентки или ее полового партнера, они должны быть проинформированы о потенциальных рисках неблагоприятного воздействия препарата на плод.

Неизвестно, выделяется ли кризотиниб в грудное молоко. В период грудного вскармливания следует либо отменить кризотиниб, либо прекратить грудное вскармливание, в зависимости от степени необходимости применения препарата у матери.

В соответствии с результатами доклинических исследований предполагается, что кризотиниб может влиять на фертильность мужчин и женщин.

Побочные действия

Наиболее тяжелыми нежелательными реакциями были гепатотоксичность, ИЗЛ или пневмонит и удлинение интервала QT. Наиболее частыми нежелательными реакциями (регистрировавшимися у ≥25% пациентов) являлись тошнота, нарушения зрения, рвота, диарея, запор, отеки, повышение активности трансаминаз и повышенная утомляемость, головокружение и нейропатия.

Частота нежелательных реакции представлена по следующей классификации: очень часто (10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0,1% и <1%); редко (≥0,01% и <0,1%); очень редко (<0,01%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — брадикардия (в т.ч. синусовая), снижение частоты сердечных сокращений, удлинение интервала QT на ЭКГ, обморок.

Со стороны органов чувств: очень часто — нарушение зрения (диплопия, фотопсия, снижение четкости зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, светобоязнь, дефекты полей зрения, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источника света, нарушение восприятия яркости света).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, диарея, рвота, запор, нарушения со стороны пищевода (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, боль при глотании, боль в области пищевода, спазм пищевода, язва пищевода, эзофагит, рефлюкс-эзофагит), боль в животе, стоматит (глоссодиния, глоссит, хейлит, воспаление и язвы слизистой оболочки полости рта, орофарингеальная боль); часто — диспепсия; нечасто — печеночная недостаточность, перфорация желудочно-кишечного тракта.

Лабораторные показатели: очень часто — повышение активности печеночных трансаминаз1 (АЛТ, ACT, гамма-глутамилтрансферазы), нарушение функции печени; часто — повышение активности ЩФ; нечасто —  печеночная недостаточность.

Со стороны органов кроветворения: очень часто — нейтропения (фебрильная нейтропения, снижение количества нейтрофилов), лейкопения, снижение концентрации белых кровяных телец; часто — лимфопения, анемия, снижение уровня гемоглобина; нечасто — тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: очень часто — снижение аппетита; часто — гипофосфатемия.

Со стороны нервной системы: очень часто — нейропатия (ощущение жжения, невралгия, периферическая нейропатия (в т.ч. моторная, сенсорная нейропатия и мотосенсорная нейропатия), нейротоксичность, дизестезия, ощущение ползания мурашек по телу, нарушение походки, гипотония, неврит, парестезия, гипестезия, гиперестезия, сенсорное расстройство, моторное расстройство, паралич малоберцового нерва, полинейропатия), головокружение, нарушения равновесия, постуральное головокружение, предобморочное состояние, дисгевзия, головная боль, бессонница.

Со стороны дыхательной системы: часто — ИЗЛ (острый респираторный дистресс-синдром, пневмонит), инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит, ринит, фарингит), одышка, кашель.

Со стороны кожных покровов: очень часто — сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — множественные кисты почек, кровотечение из кист почек, инфекция кист почек, абсцесс почки, повышение концентрации креатинина в крови, снижение почечного клиренса креатинина.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто — боль в суставах, боль в спине, костно-мышечные боли в груди, мышечная слабость, мышечная атрофия.

Прочие: очень часто — отеки (периферические отеки, отеки лица, генерализованные отеки, локальные отеки, периорбитальные отеки), повышенная утомляемость, астения, боль в груди, дискомфорт в области грудной клетки, лихорадка.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто — снижение концентрации тестостерона в крови (гипогонадизм, вторичный гипогонадизм).

1 Повышение активности трансаминаз обычно наблюдалось в течение первых 2 месяцев терапии. Эпизоды повышения активности трансаминаз в большинстве случаев являлись бессимптомными и купировались после временного прекращения терапии. После возобновления приема препарата, обычно в меньшей дозе, рецидив изменений не регистрировался.

Взаимодействие

В исследованиях in vitro на гепатоцитах человека было показано, что клинически значимое лекарственное взаимодействие в результате опосредованного кризотинибом ингибирования метаболизма других ЛС, являющихся субстратами изоферментов CYP1А2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6, маловероятно.

In vitro кризотиниб является ингибитором изофермента CYP2B6, поэтому потенциально он может повышать плазменную концентрацию препаратов, преимущественно метаболизируемых изоферментом CYP2B6.

В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано, что кризотиниб ингибирует активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A в степени, зависимой от времени.

Кризотиниб является субстратом изоферментов CYP3A4/5 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A. В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что кризотиниб является ингибитором изоферментов CYP3A.

Одновременное применение с лекарственными препаратами, являющимися субстратами УДФ-ГТ

Исследования in vitro показали, что взаимодействие между препаратами, вследствие кризотинибопосредованного ингибирования метаболизма субстратов УДФ-ГТ маловероятно.

Лекарственные средства, способные повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови

Комбинирование кризотиниба с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A может приводить к повышению его концентрации в плазме крови. Поэтому следует избегать комбинирования кризотиниба с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A, в т.ч. атазанавиром, кларитромицином, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, тролеандомицином и вориконазолом.

Комбинированный однократный пероральный прием кризотиниба в дозе 150 мг и кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению системной экспозиции кризотиниба. При этом значения AUCinf и Cmax возрастают приблизительно в 3,2 и 1,4 раза соответственно по сравнению с приемом кризотиниба в монотерапии.

Совместное применение кризотиниба в дозе 250 мг один раз в сутки и итраконазола, мощного ингибитора изоферментов CYP3A, в дозе 200 мг один раз в сутки приводило к повышению площади под кривой «концентрация-время» (AUCtau) и Cmax кризотиниба в равновесном состоянии на 57 и 33% соответственно по сравнению с приемом кризотиниба в монотерапии.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок также может повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови, поэтому следует избегать его употребления на фоне терапии данным препаратом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кризотиниба с умеренными ингибиторами изоферментов CYP3A.

Лекарственные средства, способные снижать концентрацию кризотиниба в плазме крови

Комбинирование кризотиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A может приводить к снижению его концентрации в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного применения кризотиниба с мощными индукторами изоферментов CYP3A, в т.ч. карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифабутином, рифампицином и препаратами зверобоя продырявленного.

Одновременное применение кризотиниба в дозе 250 мг два раза в сутки одновременно с рифампицином (в дозе 600 мг 1 раз в сутки) приводило к снижению значений AUCtau и Cmax кризотиниба в равновесном состоянии на 84 и 79% соответственно по сравнению с приемом последнего в монотерапии.

Лекарственные средства, концентрации которых в плазме крови могут изменяться при их комбинировании с кризотинибом

Следует соблюдать осторожность при применении кризотиниба в комбинации с препаратами, преимущественно метаболизирующимися изоферментами CYP3A, возможно, может понадобиться снижение дозы этих препаратов.

Следует избегать комбинирования кризотиниба с субстратами изоферментов CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (такими как алфентанил, циклоспорин, фентанил, хинидин, сиролимус, такролимус), а также с препаратами, применение которых может быть связано с развитием жизнеугрожающих аритмий (пимозид, дигидроэрготамин, эрготамин, а также астемизол, цизаприд и терфенадин). После приема кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза в сутки пациентами со злокачественными новообразованиями в течение 28 дней AUC мидазолама (при его пероральном приеме) была в 3,65 раза (90% ДИ: 2,63–5,07) выше, чем таковая на фоне монотерапии мидазоламом.

Комбинирование кризотиниба с препаратами, повышающими pH желудочного сока

Растворимость кризотиниба в воде зависит от pH: при низких (кислых) значениях pH растворимость его возрастает. Однократный прием 250 мг кризотиниба после применения 40 мг омепразола один раз в сутки в течение 5 дней приводит к снижению общей AUCinf кризотиниба приблизительно на 10% и отсутствию изменения Cmax кризотиниба в плазме крови; степень увеличения экспозиции препарата клинически незначительна. Таким образом, не требуется коррекции начальной дозы кризотиниба при одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими повышение pH желудочного сока (такими как ингибиторы протонной помпы, блокаторы H2-гистаминовых рецепторов или антациды).

Комбинирование с субстратами транспортеров

Кризотиниб является ингибитором P-гликопротеина in vitro. Поэтому он может повышать концентрации в плазме крови совместно принимаемых с ним лекарственных средств, являющихся субстратами P-гликопротеина. In vitro кризотиниб является ингибитором транспортных белков OCT1 и OCT2. В связи с этим кризотиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, являющихся субстратами этих белков. В исследованиях in vitro кризотиниб в терапевтических концентрациях не ингибировал транспортные белки печени OATP1B1 или OATP1B3. Поэтому клинически значимое лекарственное взаимодействие в результате опосредованного кризотинибом ингибирования печеночного или почечного захвата лекарственных средств, являющихся субстратами этих транспортеров, маловероятно. In vitro в клинически значимых концентрациях кризотиниб не является ингибитором транспортных белков желчных солей.

Способ применения и дозы

Внутрь, вне зависимости от приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком.

Перед применением препарата Ксалкори® у пациентов с НМЛР необходима оценка экспрессии опухолью ALK или ROS1, поскольку, как было показано, ответ на лечение достигается только у этих пациентов.

Данное исследование должно выполняться в лаборатории, имеющей соответствующий опыт. Нарушение методики данного анализа может являться причиной получения ложных результатов.

Рекомендуемая доза кризотиниба составляет 250 мг 2 раза в сутки.

Лечение препаратом проводят длительно, до тех пор, пока имеется положительный эффект от терапии.

В случае пропуска приема дозы кризотиниба ее следует принять сразу, как только пациент вспомнил о ней (если до момента приема следующей дозы осталось 6 ч или более), или не принимать ее совсем (если до момента приема следующей дозы осталось менее 6 ч). Не следует удваивать следующую дозу в качестве компенсации пропущенной.

Коррекция дозы

В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности может потребоваться временная отмена препарата и/или снижение дозы кризотиниба, при необходимости снижения дозы ее следует уменьшить до 250 мг 2 раза в сутки. При необходимости снижения дозы для пациентов, получающих терапию кризотинибом в дозе 250 мг 2 раза в сутки, доза кризотиниба должна быть уменьшена, как указано ниже.

Первое снижение дозы: Ксалкори® 200 мг 2 раза в сутки.

Второе снижение дозы: Ксалкори® 250 мг 1 раза в сутки.

Полная отмена препарата при непереносимости Ксалкори® 250 мг 1 раз в сутки.

Рекомендации по снижению дозы при развитии гематологической и негематологической токсичности приведены в таблицах 1 и 2. Для пациентов, получающих терапию в дозе ниже, чем 250 мг 2 раза в сутки, рекомендации приведены в таблицах 1 и 2 соответственно.

Таблица 1

Коррекция дозы кризотиниба при развитии гематологической токсичности1

Степень выраженности CTCAE2 Режим дозирования кризотиниба
3-я Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤2-й степени, затем возобновить терапию в исходном режиме дозирования
4-я Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤2-й степени, затем возобновить терапию в дозе 200 мг 2 раза в сутки3,4

1За исключением лимфопении (в случае, если нет связи с клиническими проявлениями, например, оппортунистические инфекции).

2Критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events).

3При развитии рецидива нежелательного явления следует временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤2-й степени, затем возобновить терапию препаратом в дозе 250 мг 1 раз в сутки. Рецидивирующие нежелательные явления 4-й степени тяжести требуют полной отмены терапии.

4Для пациентов, получающих терапию в дозе 250 мг 1 раз в сутки, или для тех пациентов, чья доза была снижена до 250 мг 1 раз в сутки, следует отменить препарат в период проведения оценки.

Таблица 2

Коррекция дозы кризотиниба при развитии негематологической токсичности

Степень выраженности CTCAE1 Режим дозирования кризотиниба
Повышение активности АЛТ или ACT до 3-й или 4-й степени, ассоциированное с повышением концентрации общего билирубина до ≤1-й степени Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤1-й степени или исходного, затем возобновить терапию в следующей более низкой дозе2,3
Повышение активности АЛТ или ACT до 2-й, 3-й или 4-й степени, с сопутствующим повышением концентрации общего билирубина до 2-й, 3-й или 4-й степени (в отсутствие холестаза или гемолиза) Полная отмена препарата
Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ)/пневмонит любой степени тяжести4 Полная отмена препарата
Удлинение интервала QTc 3-й степени Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤1-й степени, затем возобновить терапию в следующей более низкой дозе2,3
Удлинение интервала QTc 4-й степени Полная отмена препарата
Брадикардия 2-й, 3-й степени5 (проявляются сопутствующие симптомы (могут быть тяжелыми и клинически значимыми), требующие медицинского вмешательства) Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤1-й степени или увеличения частоты сердечных сокращений до 60 уд./мин или более.
Оценить корректность сопутствующей терапии препаратами, которые могут привести к развитию брадикардии, а также гипотензивными препаратами.
Если препарат сопутствующей терапии, влияющий на частоту сердечных сокращений, был определен и отменен или его доза скорректирована, то после разрешения симптоматики до уровня ≤1-й степени или увеличения частоты сердечных сокращений до 60 уд./мин или более следует возобновить терапию кризотинибом в исходной дозе.
Если препарат сопутствующей терапии, влияющий на частоту сердечных сокращений, не был идентифицирован или не был отменен или доза не скорректирована, то после разрешения симптоматики до уровня ≤1-й степени или увеличения частоты сердечных сокращений до 60 уд./мин или более следует возобновить терапию кризотинибом в меньшей дозе3
Брадикардия 4-й степени5,6 (жизнеугрожающие последствия, требуется немедленное медицинское вмешательство) Следует полностью отменить прием кризотиниба, если не был идентифицирован другой препарат, влияющий на частоту сердечных сокращений.
В случае, если пациент получает другой препарат, который может влиять на частоту сердечных сокращений, и он либо отменен, либо его дозу скорректировали, то после разрешения симптоматики до уровня ≤1-й степени или увеличения частоты сердечных сокращений до 60 уд./мин или более следует возобновить терапию в дозе 250 мг один раз в сутки3

1Критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events).

2При развитии рецидива нежелательного явления следует временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤1-й степени, затем возобновить терапию препаратом в дозе 250 мг 1 раз в сутки. Рецидивирующие нежелательные явления 3-й или более степени тяжести требуют полной отмены терапии.

3Для пациентов, получающих терапию в дозе 250 мг 1 раз в сутки, или для тех пациентов, чья доза была снижена до 250 мг 1 раз в сутки, следует отменить препарат в период проведения оценки.

4Не связанный с прогрессированием НМРЛ, других заболеваний легких, инфекциями или ранее проведенной лучевой терапией.

5Частота сердечных сокращений менее 60 уд/ мин.

6Постоянная отмена препарата для восстановления.

Нарушение функции печени. Кризотиниб у больных с нарушением функции печени должен применяться с осторожностью. Среди пациентов с распространенным раком и нарушением функции печени различной степени тяжести по классификации Национального института рака (НИР), получающих терапию многократными дозами кризотиниба, было проведено исследование влияния нарушения функции печени на фармакокинетику и безопасность кризотиниба. Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (АСТ >ВГН и общий билирубин ≤ВГН или АСТ и общий билирубин >ВГН, но ≤1,5 раза относительно ВГН) коррекция начальной дозы кризотиниба не требуется, т.к. системное воздействие кризотиниба сравнимо с аналогичным показателем у пациентов с нормальной функцией печени, получающих такую же дозу кризотиниба 250 мг два раза в сутки. Для пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (АСТ и общий билирубин >1,5 раза относительно ВГН и ≤3 раза относительно ВГН) рекомендованная начальная доза составляет 250 мг один раз в сутки, т.к. применение кризотиниба в дозировках, превышающих 250 мг один раз в сутки не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции печени и подобная схема применения препарата может привести к повышению системного воздействия кризотиниба до сверхтерапевтического уровня.

Нарушение функции почек. Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью легкой (Cl креатинина 60–90 мл/мин) и средней (Cl креатинина 30–60 мл/мин) степени тяжести. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) концентрация кризотиниба в плазме крови может возрастать. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, следует скорректировать дозу препарата Ксалкори® до 250 мг 1 раз в сутки. После приема препарата как минимум в течение 4 недель дозу можно повысить с учетом индивидуальной переносимости и безопасности до 200 мг 2 раза в сутки (см. «Фармакокинетика»).

Применение кризотиниба у пациентов с терминальной почечной недостаточностью не исследовалось.

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов не требуется коррекции начальной дозы.

Передозировка

Лечение: следует проводить стандартную поддерживающую терапию. Специфический антидот кризотиниба неизвестен.

Особые указания

Имеются сообщения о развитии лекарственно-индуцированной гепатотоксичности с летальным исходом у пациентов, принимающих кризотиниб. По данным клинических исследований, частота данного осложнения составляет менее 1%. Характерны следующие симптомы: слабость, повышенная утомляемость, анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, желтуха, потемнение мочи, генерализованный зуд, геморрагический диатез, особенно в сочетании с лихорадкой и сыпью.

На фоне терапии кризотинибом отмечались случаи развития тяжелых, жизнеугрожающих или фатальных ИЗЛ или пневмонита.

Данное состояние развивалось, в общем, в течение 3 месяцев после начала терапии. Следует проводить постоянный мониторинг состояния пациентов на предмет развития клинических проявлений со стороны легких. При появлении нарушений, которые могут свидетельствовать о развитии ИЗЛ или пневмонита, необходимо выполнение обследования пациентов с целью исключения альтернативных причин данного состояния. После постановки диагноза ИЗЛ или пневмонита, связанного с проводимой терапией, кризотиниб должен быть отменен.

При появлении или усугублении нарушений зрения, в т.ч. диплопии, фотопсии, снижении четкости зрения, плавающего помутнения стекловидного тела следует оценить необходимость выполнения офтальмологического обследования. Данные нарушения обычно появляются в течение первых 2 недель приема препарата. Следует учитывать, что развитие плавающих помутнений стекловидного тела и/или фотопсии тяжелой степени или ухудшение этих нарушений может быть признаком разрыва сетчатки или угрозы отслойки сетчатки. Случаи необходимости временной либо полной отмены кризотиниба или снижения его дозы вследствие развития нарушений зрения зафиксированы не были.

Наиболее частыми побочными реакциями со стороны пищеварительной системы бывают тошнота, диарея, рвота и запор. Большинство реакций были слабыми или средними по степени тяжести. Тошнота и рвота в среднем развиваются в течение 3 дней, а их частота снижалась после 3 недель терапии.

Диарея и запор в среднем развиваются в течение 13 и 17 дней соответственно. При развитии побочных эффектов со стороны пищеварительной системы может проводиться стандартная поддерживающая терапия противорвотными, противодиарейными и/или слабительными средствами.

На фоне терапии кризотинибом необходим мониторинг значений функциональных проб печени, в т.ч. активности АЛТ, АСТ и концентрации общего билирубина. Контроль следует проводить каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев терапии, затем с периодичностью не реже одного раза в месяц или чаще при наличии соответствующих клинических показаний, на предмет повышения перечисленных показателей до уровня 2-й, 3-й или 4-й степени токсичности по классификации CTCAE. Дозу следует корректировать соответственно рекомендациям в разделе «Способ применения и дозы».

Во время терапии кризотинибом следует выполнять мониторинг клинического анализа крови (с подсчетом лейкоцитарной формулы), частота которого должна быть увеличена при развитии отклонений от нормы 3-й или 4-й степени по классификации CTCAE, повышении температуры тела или инфекции. Мониторинг следует проводить по клиническим показаниям. Дозу следует корректировать соответственно рекомендациям в разделе «Способ применения и дозы».

При применении кризотиниба у пациентов, имеющих в анамнезе эпизоды удлинения интервала QTc, предрасположенных к данному состоянию или получающих лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT, следует рассмотреть вопрос о проведении периодического мониторинга показателей ЭКГ и концентрации электролитов в крови. Дозу следует корректировать соответственно рекомендациям в разделе «Способ применения и дозы». Рекомендуется избегать применения кризотиниба у пациентов с врожденным синдромом удлинения интервала QT. Имеются сообщения о случаях брадикардии, отмеченных в ходе клинических исследований. Обычно в этих случаях брадикардия протекает бессимптомно. Полный эффект кризотиниба на частоту сердечных сокращений может не проявляться в течение нескольких недель после начала терапии. В связи с возможным риском развития клинических проявлений брадикардии (обморок, головокружение, снижение артериального давления) следует по возможности избегать одновременного применения кризотиниба и других лекарственных средств, снижающих частоту сердечных сокращений (например, бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов, такие как верапамил и дилтиазем, клонидин, дигоксин). Рекомендуется ежемесячно контролировать частоту сердечных сокращений и артериальное давление. В случае развития бессимптомной брадикардии коррекция дозы препарата не требуется. При развитии брадикардии, сопровождающейся соответствующими симптомами, следует приостановить терапию кризотинибом и оценить корректность назначения сопутствующей терапии (см. «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).

На фоне приема кризотиниба были отмечены случаи развития кистозного поражения почек. У этих пациентов не наблюдалось клинически значимых отклонений в анализах мочи или нарушения функции почек, однако у некоторых пациентов отмечалось распространение кисты за пределы почечной капсулы. При развитии кистозного поражения почек рекомендуется мониторинг, включающий в себя лабораторные и функциональные методы обследования.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими сложными механизмами. Исследования влияния препарата Ксалкори® на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Тем не менее на фоне приема кризотиниба возможно развитие таких побочных эффектов, как нарушение зрения, головокружение или повышенная утомляемость, в связи с чем пациентам при возникновении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (в т.ч. управление автомобилем, работа с движущимися механизмами).

Форма выпуска

Капсулы, 200 мг и 250 мг. В ПВХ/алюминий блистере, 10 капсул. 1 или 6 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку с контролем первого вскрытия.

Производитель

Пфайзер Мэньюфэкчеринг Дойчленд ГмбХ. Моосвальдаллее 1, 79090 Фрайбург, Германия.

Претензии потребителей направлять по адресу ООО «Пфайзер Инновации»: 123112 Москва, Пресненская наб., 10, БЦ «Башня на Набережной» (Блок С).

Тел: (495) 287-50-00; факс: (495) 287-53-00/287-50-67.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата Ксалкори®

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Ксалкори®

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Регистрационные удостоверения Ксалкори®
РУ №Владелец РУЛек. форма
ЛП-001917Пфайзер Инк.капс.