Клопидогрел-СЗ (Clopidogrel-SZ)

Последняя актуализация описания производителем 27.06.2019

Действующее вещество

Клопидогрел* (Clopidogrel*)
Клопидогрел-СЗ
27.06.2019
Фильтруемый список
  • Состав
  • Фармакологическое действие
  • Фармакодинамика
  • Фармакокинетика
  • Показания препарата Клопидогрел-СЗ
  • Противопоказания
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия
  • Взаимодействие
  • Способ применения и дозы
  • Передозировка
  • Особые указания
  • Форма выпуска
  • Производитель
  • Условия отпуска из аптек
  • Условия хранения препарата Клопидогрел-СЗ
  • Срок годности препарата Клопидогрел-СЗ
  • Цены в аптеках
  • АТХ

    B01AC04 Клопидогрел

    Фармакологическая группа

    Нозологическая классификация (МКБ-10)

    Состав

    Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 1 табл.
    действующее вещество:  
    клопидогрела гидросульфат в пересчете на клопидогрел или клопидогрела бисульфат в пересчете на клопидогрел 75 мг
    вспомогательные вещества  
    ядро: лактозы моногидрат (сахар молочный) — 38,4 мг; МКЦ — 129,48 мг; кроскармеллоза натрия (примеллоза) — 12 мг; кремния диоксид коллоидный (аэросил) — 3,12 мг; натрия стеарилфумарат — 2 мг  
    оболочка пленочная: Opadry II (спирт поливиниловый, частично гидролизованный — 3,52 мг, тальк  — 1,6 мг, титана диоксид (Е171) — 1,5336 мг, макрогол (полиэтиленгликоль 3350)  — 0,988 мг, лецитин соевый (Е322)  — 0,28 мг, алюминиевый лак на основе красителя азорубин  — 0,0408 мг, алюминиевый лак на основе красителя пунцовый [Понсо 4R]  — 0,0328 мг, алюминиевый лак на основе красителя индигокармин  — 0,0048 мг) —  8 мг  

    Описание лекарственной формы

    Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розового до темно-розового цвета.

    Фармакологическое действие

    Фармакологическое действие — антиагрегантное.

    Фармакодинамика

    Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов.

    Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ с P2Y12-рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7–10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

    Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

    Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное подавление тромбоцитов.

    Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий. При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3–7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40–60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.

    Фармакокинетика

    Всасывание. При однократном и повторном приеме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. Средние значения Сmах неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2–2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 мин после приема препарата. По данным экскреции метаболитов клопидогрела в мочу, его абсорбция составляет примерно 50%.

    Распределение. In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы (на 98 и 94% соответственно), и данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.

    Метаболизм. Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый, осуществляемый с помощью эстераз, приводит к гидролизу клопидогрела с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих 2 метаболитов), а второй путь осуществляется с помощью изоферментов цитохрома Р450. Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного клопидогрела. In vitro этот активный метаболит образуется главным образом с помощью изофермента CYP2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в in vitro исследованиях, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя, таким образом, их агрегацию. Сmах активного метаболита клопидогрела после однократного приема его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает таковую после 4 дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. Сmах достигается в течение приблизительно 30–60 мин.

    Выведение. В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется через почки с мочой и приблизительно 46% радиоактивности выводится через кишечник с каловыми массами. После однократного приема внутрь дозы в 75 мг Т1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз клопидогрела Т1/2 его основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

    Фармакогенетика

    С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит — 2- оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2%, у лиц негроидной расы 4% и у китайцев 14%. Существуют специальные тесты для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19. По данным перекрестного исследования (40 добровольцев), в которое входили лица с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ), индуцированной АДФ, у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 63–71% по сравнению с лицами с высокой активностью изофермента CYP2C19. При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза/75 мг поддерживающая доза (300/75 мг) у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 антитромбоцитарное действие снижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24% (через 24 ч) и 37% (на 5-й день лечения), по сравнению с ИАТ, составляющими 39% (через 24 ч) и 58% (на 5-й день лечения) у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19 и 37% (через 24 ч) и 60% (на 5-й день лечения) у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19.

    Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали схему лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300/75 мг. Кроме этого, ИАТ составляло 32% (через 24 ч) и 61% (на 5-й день лечения), что было больше такового у лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300/75 мг, и было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью CYP2C19-метаболизма, получавших схему лечения 300/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен.

    Аналогично результатам данного исследования, мета-анализ 6 исследований, в который вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения Css, показал, что по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19, у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 28%, а у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 — на 72%, в то время как ИАТ было снижено с различиями в ИАТ, составляющими 5,9 и 21,4% соответственно. Не проводилось оценки влияния генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях.

    Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов. Результаты генотипирования имеются в следующих клинических исследованиях: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 и ACTIVE-A, а также в нескольких опубликованных когортных исследованиях. В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы с промежуточной или низкой активностью изофермента CYP2C19 имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с таковыми у пациентов с высокой активностью изофермента CYP2C19.

    В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon), увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (при их сравнении с пациентами с высокой активностью изофермента CYP2C19). В исследовании CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из когортных исследований (Trenk) не наблюдалось увеличения частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от интенсивности CYP2C19-метаболизма.

    Отдельные группы пациентов

    Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в этих группах пациентов не изучалась.

    Пожилой возраст. У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекции дозы у лиц пожилого возраста.

    Дети. Данные отсутствуют.

    Нарушение функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.

    Нарушение функции печени. После ежедневного в течение 10 дней приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

    Расовая принадлежность. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, обусловливающих промежуточную и низкую активность этого изофермента, отличается у представителей различных расовых групп. Имеются ограниченные литературные данные об их распространенности у представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить у них значения генотипирования изофермента CYP2C19 для развития ишемических осложнений.

    Показания препарата Клопидогрел-СЗ

    Вторичная профилактика атеротромботических осложнений:

    у взрослых пациентов с инфарктом миокарда (с давностью от нескольких суток до 35 дней), ишемическим инсультом (с давностью от 7 дней до 6 мес) или диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий;

    у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:

    - без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой);

    - с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболитической терапии в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

    Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии)

    у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательная аритмия), которые имеют, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

    Противопоказания

    повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ препарата;

    тяжелая печеночная недостаточность;

    острое кровотечение (например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;

    редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция;

    беременность;

    период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);

    детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

    С осторожностью: умеренная печеночная недостаточность, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (опыт клинического применения ограничен); почечная недостаточность (опыт клинического применения ограничен); заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в особенности желудочно-кишечных или внутриглазных) и пациенты, одновременно принимающие ЛС, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (такие как ацетилсалициловая кислота (АСК) и НПВП); наличие повышенного риска развития кровотечения (из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний), а также пациенты, получающие терапию АСК, гепарином, варфарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, НПВП, в т.ч. селективными ингибиторами ЦОГ-2, а также другими ЛС, применение которых ассоциируется с риском развития кровотечений, СИОЗС (см. «Взаимодействие», «Особые указания»); одновременное применение с ЛС, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел) (см. «Взаимодействие»); пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 (см. «Фармакокинетика», Фармакогенетика, «Способ применения и дозы», «Особые указания»); наличие указаний в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел) (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций, см. «Особые указания»); недавно перенесенное преходящее нарушение мозгового кровообращения или ишемический инсульт (при одновременном применении с АСК см. «Особые указания»).

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Исследования на животных не выявили ни прямых, ни косвенных неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. В связи с тем, что невсегда по результатам исследований на животных можно предсказать реакцию у человека и вследствие отсутствия данных контролируемых клинических исследований по приему клопидогрела беременными женщинами, в качестве меры предосторожности не рекомендуется прием клопидогрела во время беременности за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, его применение настоятельно необходимо.

    В исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека — неизвестно. В связи с тем, что многие ЛС могут экскретироваться в грудное молоко и оказывать неблагоприятное воздействие на грудного ребенка, лечащий врач, исходя из важности приема препарата Клопидогрел-СЗ для матери, должен рекомендовать ей или прекратить прием препарата или принимать препарат, но отказаться от грудного вскармливания.

    Побочные действия

    Данные, полученные в клинических исследованиях

    Безопасность клопидогрела была изучена более чем у 44000 пациентов, в т.ч. более чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сут в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг/сут, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов.

    Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE A.

    Кровотечения и кровоизлияния

    Сравнение монотерапии клопидогрелом и АСК. В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9,3%. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой: 1,4 и 1,6% соответственно. В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составляла 2 и 2,7%, соответственно, в т.ч. частота желудочно-кишечных кровотечений, потребовавших госпитализации, составляла (0,7 и 1,1%, соответственно).

    Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравнению с приемом АСК была выше 7,3 против 6,5% соответственно. Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,6 или 0,4% соответственно).

    Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровотечений: пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гематом, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом конъюнктивальных). Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,4 или 0,5% соответственно).

    Сравнение комбинированной терапии клопидогрел + АСК и плацебо + АСК. В клиническом исследовании CURE у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших кровотечений (3,7 против 2,7%) и малых кровотечений (5,1 против 2,4%). В основном 10 источниками больших кровотечений являлись ЖКТ и места пункции артерий. Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, достоверно не различалась (2,2 и 1,8% соответственно), частота развития фатальных кровотечений была одинаковой (0,2% при обоих видах терапии). Частота возникновения неугрожающих жизни больших кровотечений была достоверно выше у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК (1,6 и 1% соответственно), но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой (0,1% при обоих видах терапии). Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК (<100 мг — 2,6%; 100–200 мг — 3,5 ; >200 мг — 4,9%), как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо + АСК (<100 мг — 2%; 100–200 мг — 2,3%; >200 мг — 4%). У пациентов, прекративших антитромбоцитарную терапию более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства (4,4% в группе клопидогрел + АСК и 5,3% в группе плацебо + АСК). У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6% (в группе клопидогрел + АСК) и 6,3% (в группе плацебо + АСК).

    В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений (определяемых, как внутричерепные кровотечения или кровотечения со снижением Hb >5 г/дл) в обеих группах (клопидогрел + АСК и плацебо + АСК) была сопоставимой в обеих группах лечения (1,3 против 1,1% в группе клопидогрел + АСК и группе плацебо + АСК, соответственно). Она была одинаковой в подгруппах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии. Частота возникновения фатальных кровотечений (0,8 против 0,6%) и внутричерепных кровоизлияний (0,5 против 0,7%) при лечении клопидогрел + АСК и плацебо + АСК, соответственно, была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения. В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0,6% в группе клопидогрел + АСК и 0,5% в группе плацебо + АСК).

    В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК была выше, чем в группе плацебо + АСК (6,7% против 4,3% соответственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5,3% против 3,5%), главным образом из ЖКТ (3,5 против 1,8%). В группе клопидогрел + АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4 против 0,8% соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1,1 против 0,7%) и геморрагического инсульта (0,8 против 0,6%).

    Нарушения со стороны крови. В исследовании CAPRIE тяжелая нейтропения (<0,45·109/л) наблюдалась у 4 пациентов (0,04%), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0,02%), принимавших АСК. У двух из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие нейтрофилов в периферической крови, которого не наблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, принимавших АСК. Несмотря на то что риск развития миелотоксического действия при приеме клопидогрела является достаточно низким, в случае если у пациента, принимающего клопидогрел, наблюдается повышение температуры или появляются другие признаки инфекции, его следует обследовать на предмет возможной нейтропении.

    При лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитие апластической анемии. Частота возникновения тяжелой тромбоцитопении (<80·109/л)составила 0,2% у пациентов, принимавших клопидогрел, и 0,1% у пациентов, принимавших АСК, сообщалось об очень редких случаях снижения числа тромбоцитов <30·109/л. В исследованиях CURE и CLARIFY наблюдалось сопоставимое количество пациентов с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах лечения.

    Другие клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при проведении клинических исследований CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A.

    Частота нежелательных реакций, которые наблюдались во время проведения вышеуказанных клинических исследований представлена в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто —  ≥10%; часто —  ≥1% и <10%; нечасто  —  ≥0,1% и <1%; редко  —  ≥0,01% и <0,1%; очень редко — <0,01%; частота неизвестна — определить частоту возникновения нежелательной реакции по имеющимся данным не предоставляется возможным.

    Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль, головокружение, парестезия; редко — вертиго.

    Со стороны ЖКТ: часто — диспепсия, абдоминальные боли, диарея; нечасто — тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки.

    Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — сыпь, кожный зуд.

    Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — увеличение времени кровотечения, снижение количества тромбоцитов в периферической крови; лейкопения, снижение числа нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия.

    Постмаркетинговый опыт применения препарата

    Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна — случаи серьезных кровотечений, преимущественно подкожных, скелетно-мышечных, глазных кровоизлияний (конъюнктивальных, в ткани и сетчатку глаза), кровотечений из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), носовых кровотечений, гематурии и кровотечений из послеоперационных ран и случаи кровотечений с летальным исходом (в особенности внутричерепных кровоизлияний, желудочно-кишечных кровотечений и забрюшинных кровоизлияний); агранулоцитоза, гранулоцитопении, апластической анемии/панцитопении, тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), приобретенной гемофилии А.

    Со стороны сердца: частота неизвестна — синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда), обусловленный реакцией гиперчувствительности на клопидогрел.

    Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь; перекрестные аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел) (см. «Особые указания»).

    Нарушения психики: частота неизвестна — спутанность сознания, галлюцинации.

    Со стороны нервной системы: частота неизвестна — нарушения вкусового восприятия.

    Со стороны сосудов: частота неизвестна — васкулит, снижение АД.

    Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна — бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония.

    Со стороны ЖКТ: частота неизвестна — колит (в т.ч. язвенный колит или лимфоцитарный колит), панкреатит, стоматит.

    Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность.

    Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна — макулопапулезная эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS- синдром), экзема, плоский лишай.

    Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна — артралгия (боль в суставах), артрит, миалгия.

    Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна — гломерулонефрит.

    Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна — гинекомастия.

    Общие расстройства и нарушения в месте введения: частота неизвестна — лихорадка.

    Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна — отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени, повышение концентрации креатинина в крови.

    Взаимодействие

    Антикоагулянты для приема внутрь. Одновременный прием клопидогрела и антикоагулянтов для приема внутрь может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем применение данной комбинации не рекомендуется.

    Прием клопидогрела 75 мг/сут не влияет на фармакокинетику варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или МНО у пациентов, длительно принимавших варфарин.

    Одновременный прием варфарина с клопидогрелом может увеличить риск развития кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина и клопидогрела.

    Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa. Одновременное применение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa требует осторожности у пациентов с повышенным риском развития кровотечений (травмы, хирургические вмешательства или другие патологические состояния) (см. «Особые указания»).

    АСК. Не влияет на вызванное клопидогрелом ингибирование агрегации тромбоцитов, индуцированное АДФ, но клопидогрел потенцирует действие АСК на коллагениндуцированную агрегацию тромбоцитов. Тем не менее одновременный прием 500 мг АСК 2 раза в сутки в течение одного дня существенно не удлиняет время кровотечения, вызываемое приемом клопидогрела. ФДВ клопидогрела и АСК возможно и приводит к повышению риска развития кровотечений. Учитывая это, следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов, хотя в клинических исследованиях пациенты принимали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК в течение одного года.

    Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного у здоровых добровольцев при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина, а также не изменялось антикоагулянтное действие гепарина. Одновременное применение гепарина не влияло на подавление агрегации тромбоцитов клопидогрелом. Возможно ФДВ между клопидогрелом и гепарином, приводящее к увеличению риска развития кровотечения. Одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

    Тромболитики. Безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК.

    НПВП. По данным клинического исследования с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые желудочно-кишечные кровотечения. Тем не менее ввиду отсутствия исследований по взаимодействию с другими НПВП в настоящее время неизвестно, повышается ли риск развития желудочно-кишечных кровотечений при применении одновременно с другими НПВП. Поэтому одновременная терапия НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, и клопидогрелом требует соблюдения осторожности (см. «Особые указания»).

    Ингибиторы изофермента СУР2С19 метаболизм клопидогрела с образованием активного метаболита частично осуществляется при помощи изофермента CYP2C19. Применение препаратов, ингибирующих изофермент CYP2C19, может привести к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. Следует избегать одновременного применения с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19. К ингибиторам изофермента CYP2C19 относятся: омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.

    Ингибиторы протонной помпы. Применение омепразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки одновременно с клопидогрелом или с 12-часовым перерывом между приемом двух препаратов уменьшало значение AUC активного метаболита клопидогрела на 45% (после приема нагрузочной дозы клопидогрела) и на 40% (после приема поддерживающей дозы клопидогрела). Уменьшение степени ингибирования тромбоцитов составило 39% — после приема нагрузочной дозы клопидогрела и 21% — после приема поддерживающей дозы клопидогрела. Предполагается аналогичное взаимодействие клопидогрела с эзомепразолом. В наблюдательных и клинических исследованиях зарегистрированы противоречивые данные о клинических проявлениях со стороны ССС относительно данного фармакокинетического/фармакодинамического взаимодействия. Следует избегать одновременного применения с омепразолом или эзомепразолом. К ингибиторам протонной помпы с минимальным ингибирующим действием на изофермент CYP2C19 относятся: пантопразол и лансопразол. При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг/сут наблюдалось снижение концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови на 20% (после приема нагрузочной дозы клопидогрела) и на 14% (после приема поддерживающей дозы клопидогрела). Это сопровождалось уменьшением степени ингибирования агрегации тромбоцитов, в среднем на 15 и 11%, соответственно. Поэтому одновременное применение клопидогрела с пантопразолом возможно.

    СИОЗС. В связи с тем, что СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.

    ЛС являющиеся субстратами изофермента CYP2C8. Было показано, что клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных препаратов, преимущественно выводящихся из организма путем метаболизма с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинид, паклитаксел) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций.

    Другие лекарственные препараты. При изучении фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия клопидогрела и других лекарственных препаратов выявлено следующее:

    - при одновременном применении клопидогрела с атенололом и/или нифедипином клинически значимого взаимодействия не выявлено;

    - фармакодинамическая активность клопидогрела существенно не изменялась при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином или эстрогенами;

    - фармакокинетика дигоксина или теофиллина не изменялась;

    - антацидные средства не влияют на степень всасывания клопидогрела;

    - фенитоин и толбутамид могут безопасно применяться одновременно с клопидогрелом.

    Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных препаратов, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, которые метаболизируются под действием изоферменга CYP2C9; диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, БКК, гиполипилемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. и инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия: в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий. Активный метаболит клопидогрела ингибирует активность изофермента CYP2C9, в результате чего могут повышаться концентрации фенитоина, толбутамида и НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9, в плазме крови.

    Способ применения и дозы

    Внутрь, независимо от приема пищи.

    Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19

    Инфаркт миокарда, ишемический инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий. Препарат Клопидогрел-СЗ принимается в дозе 75 мг (1 табл.) 1 раз в сутки.

    Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q). Лечение препаратом Клопидогрел-СЗ должно быть начато с однократного приема нагрузочной дозы, составляющей 300 мг, а затем продолжено приемом дозы 75 мг 1 раз в сутки (в сочетании с АСК в качестве антиагрегантного средства в дозах 75–325 мг/сут). Поскольку применение более высоких доз АСК связано с увеличением риска развития кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза АСК не должна превышать 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают прием препарата до 12 мес, а максимальный терапевтический эффект наблюдается к 3-му мес лечения.

    Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST). Препарат Клопидогрел-СЗ следует принимать однократно в сутки в дозе 75 мг с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг в комбинации с АСК в сочетании с тромболитиками или без них. У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение по крайней мере 4 нед. Эффективность применения комбинации клопидогрела и АСК при этом показании свыше 4 нед не изучалась.

    Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия). Препарат Клопидогрел-СЗ назначают в дозе 75 мг 1 раз в сутки. В комбинации с клопидогрелом следует начать терапию и затем продолжить прием АСК в дозе 75–100 мг/сут.

    Пропуск приема очередной дозы:

    - если прошло менее 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата, а затем следующую дозу принимать в обычное время;

    - если прошло более 12 ч после пропуска приема очередной дозы, пациент должен принять следующую дозу в обычное время (не следует принимать двойную дозу).

    Пациенты с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19

    Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз (600 мг  — нагрузочная доза, затем 150 мг 1 раз в сутки, ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 приводит к усилению антиагрегантного действия клопидогрела (см. «Фармакокинетика»). Однако в клинических исследованиях по изучению клинических исходов не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела у пациентов со сниженным метаболизмом вследствие генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19.

    Особые группы пациентов

    Пожилой возраст. У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения не выявлено. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

    Дети. Отсутствует опыт применения препарата у детей.

    Нарушение функции почек. После повторных приемов препарата Клопидогрел-СЗ в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25%) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших Клопидогрел-СЗ в дозе 75 мг/сут. Кроме этого, у всех пациентов была хорошая переносимость препарата.

    Нарушение функции печени. После ежедневного в течение 10 дней приема Клопидогрела-СЗ в дозе 75 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

    Пациенты различной этнической принадлежности. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита, различается у представителей различных этнических групп (см. «Фармакокинетика»). Имеются лишь ограниченные данные для представителей монголоидной расы по оценке влияния генотипа изофермента CYP2C19 на клинические результирующие события.

    Пол. При сравнении фармакодинамических свойств клопидогрела у мужчин и женщин у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. При сравнении клопидогрела с АСК у пациентов с риском развития ишемических осложнении частота клинических исходов других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и женщин.

    Передозировка

    Симптомы: удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.

    Лечение: остановка кровотечения, переливание тромбоцитарной массы. Антидот неизвестен.

    Особые указания

    При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. и скрытого.

    В связи с риском развития кровотечения и нежелательных эффектов со стороны крови (см. «Побочные действия») в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать общий клинический анализ крови, определить АЧТВ, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

    Клопидогрел, так же как и другие антитромбоцитарные средства, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих АСК, НПВП, в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, СИОЗС и тромболитические препараты.

    Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилить риск развития кровотечения (см. «Взаимодействие»), поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении клопидогрела и варфарина. Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 5–7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить. Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных).

    Препараты, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (такие как АСК, НПВП) у пациентов, принимающих клопидогрел, следует применять с осторожностью. Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме клопидогрела (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения, им следует сообщить об этом своему лечащему врачу.

    Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела. Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития ТТП, которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез. Было показано, что у пациентов с недавно перенесенным преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих высокий риск развития повторных ишемических осложнений, комбинация АСК и клопидогрела повышает частоту развития больших кровотечений. Поэтому такая комбинированная терапия должна проводиться с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от ее применения.

    Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела. У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарным синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19. Имеются тесты для определения генотипа CYP2C19, эти тесты могут быть использованы для помощи в выборе терапевтической стратегии. Рассматривается вопрос о применении более высоких доз клопидогрела у пациентов, с низкой активностью CYP2CI9 (см. «Фармакокинетика», Фармакогенетика, С осторожностью, «Способ применения и дозы»). У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел), т.к. сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций на тиенопиридины (см. «Побочные действия»). Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции (такие как сыпь, ангионевротический отек) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения и нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов.

    Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.

    В период лечения необходимо контролировать функциональное состояние печени. При тяжелых поражениях печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза. Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (так как отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).

    Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Препарат Клопидогрел-СЗ не оказывает существенного влияния на способность к управлению автотранспортом и работу с техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

    Форма выпуска

    Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг. По 10, 14 или 30 табл. в контурной ячейковой упаковке. По 30 табл. в банке полимерной или флаконе полимерном. 3, 6 контурных ячейковых упаковок по 10 табл., 1, 2, 4 контурные ячейковые упаковки по 14 табл., 1, 2, 3 контурные ячейковые упаковки по 30 табл.в банке или флаконе помещают в картонную пачку.

    Производитель

    НАО «Северная звезда», Россия.

    Юридический адрес: 111524, ул. Электродная, 2 , стр. 34, эт. 2-й, пом. 47.

    Адрес места производства: 188663, Россия, Ленинградская обл., Всеволожский муниципальный р-н, Кузьмоловское городское поселение, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, 4; 4 корп. 1; 4 корп. 2.

    Тел./факс: (812) 309-21-77.

    Наименование и адрес организации, уполномоченной на принятие претензий от потребителя: НАО «Северная звезда», Россия. 188663, Россия, Ленинградская обл., Всеволожский муниципальный р-н, Кузьмоловское городское поселение, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, 4; 4 корп. 1; 4 корп. 2.

    Тел./факс: (812) 309-21-77.

    Условия отпуска из аптек

    По рецепту.

     

    Условия хранения препарата Клопидогрел-СЗ

    В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

    Хранить в недоступном для детей месте.

    Срок годности препарата Клопидогрел-СЗ

    3 года.

    Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

    Поиск лекарств в регионах
    Цены

    Цены в аптеках Москвы

    Серия Годен до Цена, руб. Аптеки
    упаковка контурная ячейковая 14, пачка картонная 2
    код EAN: 4690655005473
    № ЛП-001884, 2012-10-24
    Северная звезда НАО (Россия)
    390.00
    В аптеку
    19448 376.00
    В аптеку
    669.00
    В аптеку
    343.00
    В аптеку
    390.00
    В аптеку
    390.00
    В аптеку
    банка (баночка) 30, пачка картонная 1
    код EAN: 4690655005503
    № ЛП-001884, 2012-10-24
    Северная звезда НАО (Россия)
    522.00
    В аптеку
    522.00
    В аптеку
    упаковка контурная ячейковая 30, пачка картонная 3
    код EAN: 4690655006319
    № ЛП-001884, 2012-10-24
    Северная звезда НАО (Россия)
    1257.00
    В аптеку
    38909 1135.00
    В аптеку
    445.00
    В аптеку
    781.00
    В аптеку
    1257.00
    В аптеку
    1063.00
    В аптеку
    1027.04
    В аптеку
    упаковка контурная ячейковая 14, пачка картонная 1
    код EAN: 4690655005466
    № ЛП-001884, 2012-10-24
    Северная звезда НАО (Россия)
    29444 212.00
    В аптеку
    206.00
    В аптеку
    упаковка контурная ячейковая 30, пачка картонная 1
    код EAN: 4690655006296
    № ЛП-001884, 2012-10-24
    Северная звезда НАО (Россия)
    443.00
    В аптеку
    упаковка контурная ячейковая 30, пачка картонная 2
    код EAN: 4690655006302
    № ЛП-001884, 2012-10-24
    Северная звезда НАО (Россия)
    732.00
    В аптеку

    Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.
    Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в соответствие со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 N 61-ФЗ.

    Товары на сумму
    cart Перейти в аптеку


    Еще много интересного
    Полная версия >>
    © РЕГИСТР ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РОССИИ® РЛС®, 2000-2019.

    Все права защищены. Не разрешается коммерческое использование материалов. Информация предназначена для медицинских специалистов.

    Rambler's Top100
    Рейтинг@Mail.ru