Залтрап® (Zaltrap)

Последняя актуализация описания производителем 23.09.2016

Действующее вещество

Афлиберцепт* (Aflibercept)
Залтрап<sup>®</sup>
23.09.2016
Фильтруемый список
  • Состав
  • Фармакологическое действие
  • Фармакодинамика
  • Фармакокинетика
  • Показания препарата Залтрап
  • Противопоказания
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия
  • Взаимодействие
  • Способ применения и дозы
  • Передозировка
  • Особые указания
  • Форма выпуска
  • Производитель
  • Условия отпуска из аптек
  • Условия хранения препарата Залтрап
  • Срок годности препарата Залтрап
  • Цены в аптеках
  • АТХ

    L01XX44 Афлиберцепт

    Фармакологическая группа

    Нозологическая классификация (МКБ-10)

    Состав

    Концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мл
    активное вещество:  
    афлиберцепт 25 мг
    вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата моногидрат — 0,5774 мг; натрия гидрофосфата гептагидрат — 0,2188 мг; лимонной кислоты моногидрат — 0,0443 мг; натрия цитрата дигидрат — 1,4088 мг; натрия хлорид — 5,84 мг; 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты или 0,1 М раствор натрия гидроксида — до рН 5,9–6,5; сахароза — 200 мг; полисорбат 20 — 1 мг; вода для инъекций — до 1 мл  

    Описание лекарственной формы

    Прозрачная бесцветная или светло-желтая жидкость.

    Фармакологическое действие

    Фармакологическое действие — противоопухолевое.

    Фармакодинамика

    Афлиберцепт — это рекомбинантный гибридный белок, состоящий из связывающихся с VEGF (vascular endothelial growth factor, эндотелиальные факторы роста сосудов) частей внеклеточных доменов рецептора VEGF-1 и VEGF-2, соединенных с доменом Fc (фрагмент, способный к кристаллизации) IgG1 человека.

    Афлиберцепт производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием экспрессионной системы клеток яичника китайского хомячка (СНО) К-1.

    Афлиберцепт является химерным гликопротеином с молекулярной массой 97 кДа, гликозилирование белка добавляет 15% к общей молекулярной массе, в результате чего общая молекулярная масса афлиберцепта составляет 115 кДа.

    Эндотелиальный фактор роста сосудов A (VEGF-A), эндотелиальный фактор роста сосудов В (VEGF-B) и плацентарный фактор роста (PLGF) относятся к VEGF-семейству ангиогенных факторов, которые могут действовать как сильные митогенные, хемотаксические и влияющие на сосудистую проницаемость факторы для эндотелиальных клеток. Действие VEGF-A осуществляется через две рецепторные тирозинкиназы — VEGFR-1 и VEGFR-2, находящиеся на поверхности эндотелиальных клеток. PLGF и VEGF-B связываются только с рецепторной тирозинкиназой VEGFR-1, которая, кроме нахождения на поверхности эндотелиальных клеток, присутствует еще и на поверхности лейкоцитов. Чрезмерная активация этих рецепторов VEGF-A может приводить к патологической неоваскуляризации и повышению проницаемости сосудов. PLGF также имеет отношение к развитию патологической неоваскуляризации и инфильтрации опухоли клетками воспаления.

    Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-ловушка, который связывается с VEGF-A с большей аффинностью, чем нативные рецепторы VEGF-A, кроме этого он также связывается с родственными лигандами VEGF-B и PLGF. Афлиберцепт связывается с человеческими VEGF-A, VEGF-B и PLGF с образованием стабильных инертных комплексов, не обладающих биологической активностью. Действуя в качестве ловушки для лигандов, афлиберцепт предотвращает связывание эндогенных лигандов с соответствующими им рецепторами и благодаря этому блокирует передачу сигналов через эти рецепторы.

    Афлиберцепт блокирует активацию рецепторов VEGF и пролиферацию эндотелиальных клеток, тем самым подавляя образование новых сосудов, снабжающих опухоли кислородом и питательными веществами.

    Афлиберцепт связывается с VEGF-A человека (равновесная константа диссоциации (Кд) — 0,5 пмоля для VEGF-A165 и 0,36 пмоля для VEGF-A121); с PLGF человека (Кд 39 пмоля для PLGF-2); с VEGF-B человека (Кд 1,92 пмоль) с образованием стабильного инертного комплекса, не обладающего биологической активностью, поддающейся определению.

    Применение афлиберцепта у мышей с ксенотрансплантированными или аллотрансплантированными опухолями ингибировало рост различных типов аденокарцином.

    У пациентов с метастатическим колоректальным раком (МКРР), которым ранее проводилась оксалиплатинсодержащая химиотерапия (с предшествующим введением бевацизумаба или без предшествующего введения бевацизумаба), химиотерапевтическая схема Залтрап®/FOLFIRI (фторурацил, иринотекан, кальция фолинат) продемонстрировала статистически достоверное увеличение продолжительности жизни по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI.

    Фармакокинетика

    Абсорбция. В доклинических исследованиях, проведенных на моделях опухолей, биологически активные дозы афлиберцепта коррелировали с дозами, необходимыми для создания концентраций циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта, превышающих концентрации циркулирующего в системном кровотоке афлиберцепта, связанного с VEGF. Концентрации циркулирующего в системном кровотоке связанного с VEGF афлиберцепта при повышении его дозы увеличиваются до тех пор, пока большая часть VEGF не оказывается связанной. Дальнейшее увеличение дозы афлиберцепта приводит к дозозависимому увеличению концентрации циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта и только к небольшому дальнейшему возрастанию концентрации связанного с VEGF афлиберцепта.

    У пациентов препарат Залтрап® вводится в дозе 4 мг/кг в/в каждые 2 нед, в течение которых имеет место избыток концентрации циркулирующего свободного афлиберцепта над концентрацией афлиберцепта, связанного с VEGF.

    При рекомендованной дозе 4 мг/кг 1 раз в 2 нед концентрации свободного афлиберцепта, близкие к величинам Css, достигались в течение второго цикла лечения практически без накопления (коэффициент накопления 1,2 в равновесном состоянии, по сравнению с концентрацией свободного афлиберцепта при первом введении).

    Распределение. Vss свободного афлиберцепта составляет 8 л.

    Метаболизм. Так как афлиберцепт является белком, исследования его метаболизма не проводились. Ожидается, что афлиберцепт будет расщепляться на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.

    Элиминация. Циркулирующий в системном кровотоке свободный афлиберцепт главным образом связывается с VEGF-семейством с образованием стабильных неактивных комплексов. Ожидается, что, как и другие крупные белки, связанный с VEGF и свободный афлиберцепт будет постепенно выводиться из системного кровотока за счет других биологических механизмов, таких как протеолитический катаболизм.

    При дозах, превышающих 2 мг/кг, клиренс свободного афлиберцепта составлял 1 л/сут с конечным T1/2 6 дней.

    Высокомолекулярные белки не выводятся почками, поэтому ожидается, что почечное выведение афлиберцепта будет минимальным.

    Линейность/нелинейность элиминации. В связи с целевым связыванием афлиберцепта с его мишенью (эндогенный VEGF) свободный афлиберцепт при дозах ниже 2 мг/кг показал быстрое (нелинейное) снижение его концентраций в системном кровотоке, по-видимому, связанное с его высокоаффинным связыванием с эндогенным VEGF. В диапазоне доз от 2 до 9 мг/кг клиренс свободного афлиберцепта становится линейным, по-видимому, за счет ненасыщаемых биологических механизмов выведения, таких как катаболизм белка.

    Особые группы пациентов

    Дети. При в/в введении препарата Залтрап® в дозах 2, 2,5, 3 мг/кг каждые 2 нед. 8 пациентам детского возраста с сóлидными опухолями (в возрасте от 5 до 17 лет), средний T1/2 свободного афлиберцепта, определяемый после введения первой дозы, составлял приблизтельно 4 дня (от 3 до 6 дней).

    Пациенты пожилого возраста. Возраст не влияет на фармакокинетику афлиберцепта.

    Половая принадлежность. Несмотря на различия в клиренсе свободного афлиберцепта и Vd у мужчин и женщин, не наблюдались связанные с половой принадлежностью различия в его системной экспозиции при применении в дозе 4 мг/кг.

    Показатель массы тела. Масса тела влияла на клиренс свободного афлиберцепта и Vd, так у пациентов с массой тела более 100 кг наблюдалось увеличение системной экспозиции афлиберцепта на 29%.

    Расовая принадлежность. Расовая и этническая принадлежность не оказывала влияние на фармакокинетику афлиберцепта.

    Печеночная недостаточность. Официальные исследования по применению препарата Залтрап® у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

    У пациентов с легкой (концентрация общего билирубина в крови ≤1,5 ВГН при любых значениях активности ACT) и средней (концентрация общего билирубина в крови >1,5–3 ВГН при любых значениях активности ACT) печеночной недостаточностью не было выявлено изменение клиренса афлиберцепта. Отсутствуют данные по фармакокинетике афлиберцепта у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (концентрация общего билирубина в крови >3 ВГН при любых значениях активности ACT).

    Почечная недостаточность. Официальные исследования по применению препарата Залтрап® у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

    Не обнаружены различия в системной экспозиции (AUC) свободного афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью различных степеней тяжести при применении препарата Залтрап® в дозе 4 мг/кг.

    Показания препарата Залтрап®

    Метастатический колоректальный рак (взрослые пациенты), резистентный к оксалиплатинсодержащей химиотерапии или прогрессирующий после ее применения (препарат Залтрап® в комбинации с режимом, включающим иринотекан, фторурацил, кальция фолинат FOLFIRI).

    Противопоказания

    гиперчувствительность к афлиберцепту или любому из вспомогательных веществ препарата Залтрап®;

    тяжелые кровотечения;

    артериальная гипертензия, не поддающаяся медикаментозной коррекции;

    хроническая сердечная недостаточность III–IV класса (по классификации NYHA);

    тяжелая степень печеночной недостаточности (отсутствие данных по применению);

    офтальмологическое применение или введение в стекловидное тело (в связи с гиперосмотическими свойствами препарата Залтрап®);

    беременность;

    период грудного вскармливания;

    детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием достаточного опыта применения).

    Противопоказания к применению иринотекана, фторурацила и кальция фолината см. в инструкциях по их применению.

    С осторожностью: тяжелая степень почечной недостаточности; артериальная гипертензия; клинически значимые заболевания ССС (ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность I–II класса по классификации NYHA); пожилой возраст; общее состояние ≥2 баллов по оценочной шкале общего состояния пациента ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная объединенная группа онкологов).

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Данные по применению афлиберцепта у беременных женщин отсутствуют. Исследования, проведенные у животных, выявили у афлиберцепта эмбриотоксическое и тератогенное действие. Так как ангиогенез имеет большое значение для развития эмбриона, ингибирование ангиогенеза при введении препарата Залтрап® может привести к неблагоприятным для развития беременности эффектам. Применение препарата Залтрап® во время беременности и у женщин, у которых возможно наступление беременности, не рекомендуется.

    Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать наступления беременности во время лечения препаратом Залтрап®, и они должны быть проинформированы о возможности неблагоприятного воздействия препарата Залтрап® на плод.

    Женщины детородного возраста и фертильные мужчины должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и как минимум в течение до 6 мес после последней дозы лечения.

    Имеется возможность нарушения фертильности у мужчин и женщин во время лечения афлиберцептом (исходя из данных, полученных в исследованиях, проведенных на обезьянах, у самцов и самок которых афлиберцепт вызывал нарушения фертильности, полностью обратимые через 8–18 нед).

    Клинические исследования для оценки воздействия препарата Залтрап® на выработку грудного молока, выделение афлиберцепта в грудное молоко и его влияния на грудных детей не проводились.

    Неизвестно, выделяется ли афлиберцепт в женское грудное молоко. Однако из-за того что нельзя пока исключить возможность проникновения афлиберцепта в грудное молоко, а также из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций, вызываемых афлиберцептом у грудных детей, необходимо или отказаться от грудного вскармливания, или не применять препарат Залтрап® (в зависимости от важности применения препарата для матери).

    Побочные действия

    Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (HP) (всех степеней тяжести, с частотой ≥20%), наблюдавшимися по крайней мере на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы Залтрап®/FOLFIRI, чем при применении химиотерапевтической схемы FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): лейкопения, диарея, нейтропения, протеинурия, повышение активности ACT, стоматит, утомляемость, тромбоцитопения, повышение активности АЛТ, повышение АД, снижение массы тела, уменьшение аппетита, носовые кровотечения, абдоминальные боли, дисфония, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и головная боль.

    Наиболее часто встречающимися HP 3–4-й степени тяжести (с частотой ≥5%), наблюдавшимися по крайней мере на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы Залтрап®/FOLFIRI по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): нейтропения, диарея, повышение АД, лейкопения, стоматит, утомляемость, протеинурия и астения.

    В целом прекращение терапии в связи с возникновением нежелательных явлений (всех степеней тяжести) наблюдалось у 26,8% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI, по сравнению с 12,1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Наиболее часто встречающимися НР, которые послужили причиной для отказа от терапии у ≥1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI, были: астения/утомляемость, инфекции, диарея, дегидратация, повышение АД, стоматит, венозные тромбоэмболические осложнения, нейтропения и протеинурия.

    Коррекция дозы препарата Залтрап® (уменьшение дозы и/или пропуски введения) проводилась у 16,7%. Отсрочки последующих циклов терапии, превышающие 7 дней, наблюдались у 59,7% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI, по сравнению с 42,6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI.

    Смерть от других причин, кроме прогрессирования заболевания, наблюдавшаяся в течение 30 дней после последнего цикла изучаемой химиотерапевтической схемы, была зафиксирована у 2,6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI, и у 1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Причиной смерти пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтра®/FOLFIRI, были: инфекция (в т.ч. нейтропенический сепсис) у 4 пациентов; дегидратация у 2 пациентов; гиповолемия у 1 пациента; метаболическая энцефалопатия у 1 пациента; заболевания дыхательных путей (острая дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония и тромбоэмболия легочной артерии) у 3 пациентов; расстройства со стороны ЖКТ (кровотечение из язвы двенадцатиперстной кишки, воспаление ЖКТ, полная непроходимость кишечника) у 3 пациентов; летальный исход от неизвестных причин у 2 пациентов.

    Ниже представлены HP и отклонения от нормы лабораторных показателей, наблюдавшиеся у пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI с разделением их по системно-органным классам в соответствии с классификацией Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.

    Представленные ниже HP определялись как любые нежелательные клинические реакции или отклонения от нормы лабораторных показателей, имеющие на ≥2% бóльшую частоту (для HP всех степеней тяжести) в группе лечения афлиберцептом по сравнению с группой плацебо в исследовании, проведенном у пациентов с МКРР. Интенсивность HP классифицировалась в соответствии с NCI CTC (National Cancer Institute Common Terminology Criteria, оценочная шкала общих критериев токсичности Национального института рака США) версия 3.0.

    Частота возникновения HP определялась в соответствии с классификацией ВОЗ следующим образом: очень часто — ≥10%; часто — ≥1–<10%; нечасто — ≥0,1–<1%; редко — ≥0,01–<0,1%; очень редко — <0,001%; частота неизвестна — по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным.

    Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции (всех степеней тяжести), включая инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, инфекции в месте введения катетера, зубные инфекции; часто — нейтропенические инфекции/сепсис (всех степеней тяжести,в т.ч. ≥3-й степени тяжести).

    Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести), нейтропения (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести), тромбоцитопения (всех степеней тяжести); часто — фебрильная нейтропения (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести), тромбоцитопения (≥3-й степени тяжести).

    Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности (всех степеней тяжести); нечасто — реакции гиперчувствительности (≥3-й степени тяжести).

    Нарушения обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита (всех степеней тяжести); часто — дегидратация (всех степеней тяжести и ≥3-й степени тяжести), снижение аппетита (≥3-й степени тяжести).

    Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль (всех степеней тяжести); часто — головная боль (≥3-й степени тяжести); нечасто — СОЗЛ.

    Со стороны сосудов: очень часто — повышение АД (всех степеней тяжести) (у 54% пациентов, у которых наблюдалось повышение АД (≥3-й степени тяжести), повышение АД развивалось в течение двух первых циклов лечения), кровотечения/кровоизлияния (всех степеней тяжести), причем наиболее частым видом кровотечений были малые носовые кровотечения (1–2-й степени тяжести); часто — артериальные тромбоэмболические осложнения (АТЭО) (такие как острые нарушения мозгового кровообращения, включая транзиторные цереброваскулярные ишемические атаки, стенокардия, внутрисердечный тромб, инфаркт миокарда, артериальная тромбоэмболия и ишемический колит) (всех степеней тяжести), венозные тромбоэмболические осложнения (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) всех степеней тяжести, кровотечения (≥3-й степени тяжести, иногда с летальным исходом), включая желудочно-кишечные кровотечения, гематурию, кровотечения после медицинских процедур; частота неизвестна — у пациентов, получавших препарат Залтрап®, сообщалось о развитии тяжелых внутричерепных кровоизлияний и легочных кровотечений/кровохарканья, в т.ч. с летальным исходом.

    Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка (всех степеней тяжести), носовое кровотечение (всех степеней тяжести), дисфония (всех степеней тяжести); часто — боль в области ротоглотки (всех степеней тяжести), ринорея (наблюдалась ринорея только 1–2-й степени тяжести); нечасто — одышка (≥3-й степени тяжести), носовое кровотечение (≥3-й степени тяжести), дисфония (≥3-й степени тяжести), боль в области ротоглотки (≥3-й степени тяжести).

    Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея (всех степеней тяжести в т.ч. ≥3-й степени тяжести), стоматит (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести), абдоминальные боли (всех степеней тяжести), боли в верхнем отделе живота (всех степеней тяжести); часто — абдоминальные боли ≥3-й степени тяжести, боли в верхнем отделе живота (≥3-й степени тяжести), геморрой (всех степеней тяжести), кровотечение из прямой кишки (всех степеней тяжести), боли в прямой кишке (всех степеней тяжести), зубная боль (всех степеней тяжести), афтозный стоматит (всех степеней тяжести), образование свищей (анальный, тонкокишечно-мочепузырный, наружный тонкокишечный (тонкокишечно-кожный), толстокишечно-влагалищный, межкишечный) (всех степеней тяжести); нечасто — образование желудочно-кишечных свищей (≥3-й степени тяжести), перфорации стенок ЖКТ (всех степеней тяжести в т.ч. ≥3-й степени тяжести), включая фатальные перфорации стенок ЖКТ, кровотечение из прямой кишки (≥3-й степени тяжести), афтозный стоматит (≥3-й степени тяжести), боли в прямой кишке (≥3-й степени тяжести).

    Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (всех степеней тяжести); часто — гиперпигментация кожи (всех степеней тяжести), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (≥3-й степени тяжести).

    Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — протеинурия (по объединенным клиническим и лабораторным данным) (всех степеней тяжести), увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови (всех степеней тяжести); часто — протеинурия (≥3-й степени тяжести); нечасто — нефротический синдром. Одному пациенту с протеинурией и повышением АД из 611 пациентов, получавших лечение по химиотерапевтической схеме Залтрап®/FOLFIRI, был поставлен диагноз тромботической микроангиопатии.

    Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто — астенические состояния (всех степеней тяжести), чувство усталости (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести); часто — астенические состояния (≥3-й степени тяжести); нечасто — нарушение заживления ран (расхождение краев раны, несостоятельность анастомозов) (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести).

    Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности ACT, АЛТ (всех степеней тяжести), снижение массы тела (всех степеней тяжести); часто — повышение активности ACT, АЛТ (≥3-й степени тяжести), снижение массы тела (≥3-й степени тяжести).

    Частота HP у особых групп пациентов

    Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) частота возникновения диареи, головокружения, астении, уменьшения массы тела и дегидратации была более чем на 5% выше, чем у пациентов более молодого возраста. Пациенты пожилого возраста должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития диареи и/или возможной дегидратации.

    Почечная недостаточность. У пациентов с нарушениями функции почек легкой степени на момент начала применения препарата Залтрап® частота возникновения HP была сопоставима с таковой у пациентов без нарушения функции почек на момент начала применения препарата Залтрап®. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушений функции почек возникновение HP не со стороны почек в целом было сопоставимо с таковым у пациентов без почечной недостаточности, за исключением >10% превышения частоты развития дегидратации (всех степеней тяжести).

    Иммуногенность. Как у всех других белковых лекарственных препаратов, у афлиберцепта существует потенциальный риск иммуногенности. В целом, по результатам всех онкологических клинических исследований, ни у одного из пациентов не было обнаружено высокого титра антител к афлиберцепту.

    Постмаркетинговое применение препарата

    Со стороны сердца: частота неизвестна — сердечная недостаточность, снижение фракции выброса левого желудочка.

    Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна — остеонекроз челюсти. У пациентов, принимающих афлиберцепт, сообщалось о случаях развития остеонекроза челюсти, особенно у тех пациентов, которые имели определенные факторы риска развития остеонекроза челюсти, такие как применение бисфосфонатов и/или инвазивные стоматологические процедуры.

    Взаимодействие

    Официальные исследования по лекарственному взаимодействию с препаратом Залтрап® не проводились.

    В сравнительных исследованиях концентрации свободного и связанного афлиберцепта в комбинации с другими препаратами были сходными с концентрациями афлиберцепта при монотерапии, что указывает на то, что данные комбинации (оксалиплатин, цисплатин, фторурацил, иринотекан, доцетаксел, пеметрексед, гемцитабин и эрлотиниб) не влияют на фармакокинетику афлиберцепта.

    В свою очередь, афлиберцепт не влиял на фармакокинетику иринотекана, фторурацила, оксалиплатина, цисплатина, доцетаксела, пеметрекседа, гемцитабина и эрлотиниба.

    Способ применения и дозы

    В/в, в виде 1-часовой инфузии с последующим введением химиотерапевтического режима FOLFIRI. Рекомендованная доза препарата Залтрап®, применяемого в сочетании с химиотерапевтическим режимом FOLFIRI, составляет 4 мг/кг.

    Химиотерапевтическая схема FOLFIRI

    В первый день цикла — одновременная в/в инфузия через Y-образный катетер иринотекана в дозе 180 мг/м2 в течение 90 мин и кальция фолината (лево- и правовращающие рацематы) в дозе 400 мг/м2 в течение 2 ч, с последующим в/в (болюсное) введением фторурацила в дозе 400 мг/м2, с последующей непрерывной в/в инфузией фторурацила в дозе 2400 мг/м2 в течение 46 ч.

    Циклы химиотерапии повторяются каждые 2 нед.

    Лечение с препаратом Залтрап® должно продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

    Рекомендации по коррекции режима дозирования/отсрочке лечения

    Лечение препаратом Залтрап® следует прекратить в следующих случаях:

    - развитие тяжелых кровотечений;

    - развитие перфорации стенок ЖКТ;

    - образование свища;

    - развитие гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии;

    - развитие артериальных тромбоэмболических осложнений;

    - развитие нефротического синдрома или тромботической микроангиопатии;

    - развитие тяжелых реакций гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек, анафилаксию);

    - нарушение заживления ран, требующее медицинского вмешательства;

    - развитие синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ), также известного под названием обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).

    По крайней мере за 4 нед до плановой операции следует временно приостановить лечение препаратом Залтрап®.

    Отсрочка химиотерапии Залтрап®/FOLFIRI
    Нейтропения или тромбоцитопения Применение химиотерапевтической схемы Залтрап®/FOLFIRI следует отложить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не увеличится до ≥1,5·109/л и/или количество тромбоцитов в периферической крови не увеличится до ≥75·109
    Легкие или умеренно выраженные реакции гиперчувствительности (включая гиперемию кожных покровов, сыпь, крапивницу и зуд) Следует временно приостановить лечение до прекращения реакции. В случае необходимости для купирования реакции гиперчувствительности возможно применение ГКС и/или антигистаминных препаратов. В последующих циклах можно рассмотреть вопрос о проведении премедикации ГКС и/или антигистаминными препаратами
    Тяжелые реакции гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек и анафилаксию) Следует прекратить применение химиотерапевтической схемы Залтрап®/FOLFIRI и проводить терапию, направленную на купирование реакции гиперчувствительности
    Отсрочка лечения препаратом Залтрап® и коррекция его дозы
    Повышение АД Следует временно приостановить применение препарата Залтрап® до достижения контроля повышения АД. При повторном развитии выраженного повышения АД следует приостановить применение препарата до достижения контроля повышения АД и в последующих циклах снизить дозу препарата Залтрап® до 2 мг/кг
    Протеинурия (см. «Особые указания») Следует приостановить применение препарата Залтрап® при протеинурии ≥2 г/сут, возобновление лечения возможно после уменьшения протеинурии до <2 г/сут. При повторном развитии протеинурии ≥2 г/сут следует приостановить применение препарата Залтрап® до уменьшения протеинурии <2 г/сут и в последующих циклах уменьшить его дозу до 2 мг/кг
    Коррекция доз химиотерапии FOLFIRI при ее применении с препаратом Залтрап®
    Тяжелый стоматит и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии Следует снизить болюсную и инфузионную дозу фторурацила на 20%
    Тяжелая диарея Следует снизить дозу иринотекана на 15–20%. Если тяжелая диарея развивается повторно, в следующем цикле дополнительно следует снизить болюсную и инфузионную дозу фторурацила на 20%. Если тяжелая диарея сохраняется при снижении доз обоих препаратов, следует прекратить применение FOLFIRI. При необходимости может проводиться лечение противодиарейными препаратами и восполнение потерь жидкости и электролитов
    Фебрильная нейтропения и нейтропенический сепсис В последующих циклах следует снизить дозу иринотекана на 15–20%. При повторном развитии в последующих циклах следует дополнительно снизить болюсную и инфузионную дозу фторурацила на 20%. Может быть рассмотрен вопрос о применении Г-КСФ

    Дополнительные сведения о токсичности иринотекана, фторурацила и кальция фолината см. в инструкциях по их применению.

    Особые группы пациентов

    Дети. Безопасность и эффективность у пациентов детского возраста не установлены.

    В исследовании безопасности и переносимости с увеличением дозы 21 пациент в возрасте от 2 до 21 года (средний возраст — 12,9 года) с сóлидными опухолями получал препарат Залтрап®в дозах от 2 до 3 мг/кг в/в каждые 2 нед. Фармакокинетические показатели свободного афлиберцепта были оценены у 8 из этих пациентов (в возрасте от 5 до 17 лет) [см. «Фармакокинетика», подраздел «Особые группы пациентов»]. Максимальной переносимой дозой в исследовании была доза 2,5 мг/кг, которая была ниже безопасной и эффективной дозы для взрослых с метастатическим колоректальным раком.

    Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы препарата Залтрап® не требуется.

    Печеночная недостаточность. Официальные исследования по применению препарата Залтрап® у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Исходя из клинических данных, системная экспозиция афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией печени.

    Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекция дозы афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности.

    Отсутствуют данные в отношении применения афлиберцепта у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

    Почечная недостаточность. Официальные исследования по применению препарата Залтрап® у пациентов с нарушениями функции почек не проводились. Исходя из клинических данных, системная экспозиция афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией почек.

    Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекция начальной дозы афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности. Имеется очень мало данных по применению препарата у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности, поэтому при применении препарата у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

    Рекомендации по приготовлению растворов и их введению

    Препарат должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

    Нельзя вводить неразведенный концентрат. Не вводить в/в струйно (ни быстро, ни медленно).

    Препарат Залтрап® не предназначен для введения в стекловидное тело.

    Как и при применении всех парентеральных препаратов, перед введением разведенный раствор препарата Залтрап® должен быть визуально осмотрен на наличие нерастворенных частиц или изменение цвета.

    Разведенные растворы препарата Залтрап® следует вводить с помощью наборов для в/в инфузий, изготовленных из ПВХ, содержащего диэтилгексилфталат (ДЭГФ); ПВХ, не содержащего ДЭГФ, но содержащего триоктилтримеллитат (ТОТМ); полипропилена; ПЭ, покрытого изнутри ПВХ; полиуретана.

    Наборы для в/в инфузий должны содержать полиэфирсульфоновые фильтры с диаметром пор 0,2 мкм. Нельзя использовать фильтры из поливинилиденфторида (ПВДФ) или нейлона.

    В связи с отсутствием исследований по совместимости препарат Залтрап® нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами или растворителями, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора декстрозы.

    Приготовление инфузионного раствора и обращение с препаратом

    Инфузионный раствор препарата Залтрап® должен готовиться медицинским работником в асептических условиях с соблюдением процедур безопасного обращения с препаратом.

    Нельзя использовать флакон с препаратом, если в растворе концентрата присутствуют нерастворенные частицы или имеется изменение его цвета.

    Следует использовать инфузионные емкости, изготовленные из ПВХ, содержащего ДЭГФ, или полиолефина (без ПВХ и ДЭГФ).

    Только для в/в инфузионного введения вследствие гиперосмолярности (1000 мосмоль/кг) концентрата препарата Залтрап®.

    Препарат не предназначен для инъекций в стекловидное тело.

    Концентрат препарата Залтрап® необходимо развести. Извлечь необходимое количество концентрата препарата Залтрап® и развести до требуемого объема 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций или 5% раствором декстрозы для инъекций.

    Концентрация афлиберцепта в инфузионном растворе после разведения концентрата препарата Залтрап® должна находиться в диапазоне 0,6–8 мг/мл.

    С микробиологической точки зрения разведенный раствор препарата Залтрап® должен быть использован немедленно, его физическая и химическая стабильность сохраняется до 24 ч при температуре 2–8 °C и до 8 ч при температуре 25 °C.

    Утилизация

    Флаконы препарата Залтрап® предназначены для одноразового использования. Любое количество неиспользованного препарата, оставшегося во флаконе, должно быть утилизировано согласно соответствующим российским требованиям. Не прокалывать повторно пробку флакона, после того как в нее уже вводилась игла.

    Передозировка

    Информация о безопасности приема препарата Залтрап® в дозах, превышающих 7 мг/кг 1 раз в 2 нед или 9 мг/кг 1 раз в 3 нед, отсутствует.

    Симптомы: наиболее часто встречающиеся HP, наблюдавшиеся при этих режимах дозирования, были сходны с HP, наблюдавшимися при применении препарата в терапевтических дозах.

    Лечение: требуется поддерживающая терапия, в частности мониторинг и лечение повышения АД и протеинурии. Специфический антидот препарата Залтрап® отсутствует. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления и контроля любых HP, описанных в разделе «Побочные действия».

    Особые указания

    Перед началом лечения и перед началом каждого нового цикла лечения афлиберцептом рекомендуется проводить общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы.

    При первом развитии нейтропении ≥3-й степени тяжести следует рассмотреть вопрос о терапевтическом применении Г-КСФ, кроме этого, у пациентов, которые имеют повышенный риск развития нейтропенических осложнений, рекомендуется введение Г-КСФ для профилактики нейтропении.

    Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов желудочно-кишечных и других тяжелых кровотечений. Нельзя вводить афлиберцепт пациентам с тяжелыми кровотечениями.

    У пациентов, получавших лечение препаратом Залтрап®, сообщалось о развитии сердечной недостаточности и снижении фракции выброса левого желудочка. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов сердечной недостаточности и снижения фракции выброса левого желудочка. У пациентов, у которых возникает сердечная недостаточность или снижение фракции выброса левого желудочка, применение препарата Залтрап® должно быть прекращено.

    Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов перфорации стенок ЖКТ. В случае развития перфорации стенок ЖКТ лечение афлиберцептом следует прекратить.

    При развитии свищей лечение афлиберцептом должно быть прекращено.

    Рекомендуется контролировать АД каждые 2 нед, включая контроль АД перед введением афлиберцепта, или чаще — по клиническим показаниям во время лечения афлиберцептом. В случае повышения АД во время лечения афлиберцептом необходимо применять соответствующую антигипертензивную терапию и регулярно контролировать АД. При чрезмерном повышении АД лечение афлиберцептом следует приостановить до снижения АД до целевых значений и в последующих циклах дозу афлиберцепта следует снизить до 2 мг/кг. В случае развития гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии введение афлиберцепта следует прекратить.

    Следует соблюдать осторожность при введении препарата Залтрап® пациентам с клинически выраженной сердечно-сосудистой патологией, такой как ИБС и сердечная недостаточность. Данные клинических исследований по введению препарата Залтрап® пациентам с сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по классификации NYHA отсутствуют.

    В случае развития у пациента АТЭО лечение афлиберцептом следует прекратить.

    Перед каждым введением афлиберцепта следует определять величину протеинурии с помощью индикаторной тест-полоски или путем определения соотношения белок/креатинин в моче для выявления развития или увеличения протеинурии. Пациентам с соотношением белок/креатинин в моче >1 следует провести определение количества белка в суточной моче.

    При развитии нефротического синдрома или тромботической микроангиопатии лечение афлиберцептом следует прекратить.

    В случае развития тяжелой реакции гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек и анафилаксию) следует прекратить лечение и начать соответствующую терапию, направленную на купирование этих реакций. В случае развития умеренно выраженной реакции гиперчувствительности на афлиберцепт (включая гиперемию кожных покровов, сыпь, крапивницу, зуд) следует временно приостановить лечение до разрешения реакции. В случае клинической необходимости для купирования этих реакций можно применять ГКС и/или антигистаминные препараты. В последующих циклах можно рассмотреть вопрос о проведении премедикации ГКС и/или антигистаминными препаратами. При возобновлении лечения пациентов, имевших ранее реакции гиперчувствительности, следует соблюдать осторожность, т.к. у некоторых пациентов наблюдалось повторное развитие реакций гиперчувствительности несмотря на их профилактику, включающую применение ГКС.

    Применение афлиберцепта должно быть приостановлено в течение не менее 4 нед после крупных хирургических вмешательств и до тех пор, пока не заживет полностью операционная рана. При небольших хирургических вмешательствах, таких как установка центрального венозного катетера, биопсия, экстракция зубов, лечение афлиберцептом может быть начато/возобновлено после полного заживления операционной раны. У пациентов с нарушением заживления раны, потребовавшим медицинского вмешательства, применение афлиберцепта следует прервать.

    СОЗЛ может проявляться изменением психического состояния, эпилептическими припадками, тошнотой, рвотой, головными болями и зрительными расстройствами. Диагноз СОЗЛ подтверждается исследованием головного мозга с помощью МРТ.

    У пациентов с СОЗЛ применение афлиберцепта следует прекратить.

    Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) имеется повышенный риск развития диареи, головокружения, астении, снижения массы тела и дегидратации. С целью минимизации риска такие пациенты нуждаются в тщательном медицинском наблюдении для раннего выявления и лечения признаков и симптомов диареи и дегидратации.

    Общее состояние и сопутствующие заболевания. Пациенты, имеющие индекс общего состояния пациента ≥2 баллов (по пятибалльной (0–4 балла) оценочной шкале ECOG) или значимые сопутствующие заболевания, могут иметь более высокий риск неблагоприятного клинического исхода и нуждаются в тщательном медицинском наблюдении для раннего выявления клинического ухудшения.

    Препарат Залтрап® является гиперосмотическим раствором, состав которого несовместим с введением во внутриглазное пространство. Препарат Залтрап® нельзя вводить в стекловидное тело.

    Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Не проводились исследования по влиянию препарата Залтрап® на способность управлять автомобилем или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Если у пациентов появляются симптомы, влияющие на их зрение и способность к концентрации, а также замедляющие психомоторные реакции, им следует воздержаться от управления транспортными средствами и других потенциально опасных видов деятельности.

    Форма выпуска

    Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 25 мг/мл. По 4 мл препарата во флаконе из бесцветного стекла (тип I), укупоренном пробкой из бромбутиловой резины с алюминиевым обжимным колпачком со срывным кольцом и запечатывающим диском. По 1 или 3 фл. в картонной пачке. По 8 мл препарата во флаконе из бесцветного стекла (тип I), укупоренном пробкой из бромбутиловой резины с алюминиевым обжимным колпачком со срывным кольцом и запечатывающим диском. По 1 фл. в картонной пачке.

    Производитель

    Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ, Германия.

    Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Санофи, Франция.

    Претензии потребителей направлять по адресу в России: 125009, Москва, ул. Тверская, 22.

    Тел.: (495) 721-14-00; факс: (495) 721-14-11.

    Условия отпуска из аптек

    По рецепту.

    Условия хранения препарата Залтрап®

    В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C.

    Хранить в недоступном для детей месте.

    Срок годности препарата Залтрап®

    3 года.

    Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

    Цены

    Цены в аптеках Москвы

    Серия Годен до Цена, руб. Аптеки
    флакон 8 мл, пачка картонная 1
    код EAN: 3582910071662
    № ЛП-002534, 2014-07-15
    Sanofi (Франция)
    50652.00
    В аптеку

    Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.
    Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в соответствие со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 N 61-ФЗ.



    Еще много интересного
    Полная версия >>
    © РЕГИСТР ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РОССИИ® РЛС®, 2000-2019.

    Все права защищены. Не разрешается коммерческое использование материалов. Информация предназначена для медицинских специалистов.

    Rambler's Top100
    Рейтинг@Mail.ru