| Раствор для подкожного введения | 1 мл |
| каждый предварительно заполненный шприц или предварительно заполненная шприц-ручка содержит | |
| активное вещество: | |
| эволокумаб | 140 мг |
| вспомогательные вещества: пролин — 25 мг; уксусная кислота ледяная — 1,2 мг; полисорбат 80 — 0,1 мг; натрия гидроксид — в количестве, необходимом для доведения pH=5; вода для инъекций в количестве, необходимом для доведения объема — до 1 мл |
Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до желтоватого цвета; свободная от механических включений.
Механизм действия. Эволокумаб избирательно соединяется с PCSK9 и предупреждает связывание циркулирующей PCSK9 с рецептором ЛПНП (Р-ЛПНП) на поверхности клеток печени, таким образом предотвращая РСSК9-опосредованный распад Р-ЛПНП.
Как результат — повышение экспрессии Р-ЛПНП в печени приводит к снижению сывороточной концентрации Хс-ЛПНП. У пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией Репата снижает концентрации несвязанной PCSK9, Хс-ЛПНП, общего Хс (ОХ), аполипопротеина В (Апо В), Хс нелипопротеинов высокой плотности (Хс-неЛПВП), Хс липопротеинов очень низкой плотности (Хс-ЛПОНП) , триглицеридов (ТГ) и липопротеина(а) (Лп(а), повышает концентрации Хс-ЛПВП и аполипопротеина А1 (Aпo Al), улучшая соотношение ОХ/Хс-ЛПВП, Апо В/Aпo Al. Однократное п/к введение 140 или 420 мг эволокумаба приводит к максимальной супрессии циркулирующей несвязанной PCSK9 через 4 ч, что сопровождается снижением Хс-ЛПНП, достигающего среднего надира к 14-му и 21-му дню соответственно.
Изменения концентрации несвязанной PCSK9 и сывороточных липопротеинов обратимы после отмены эволокумаба. Не отмечено повышения концентраций несвязанной PCSK9 или Хс-ЛПНП выше исходного уровня, что указывает на то, что компенсаторный механизм увеличения продукции PCSK9 и Хс-ЛПНП не возникает во время лечения. При режиме дозирования 140 мг эволокумаба каждые 2 нед или 420 мг эволокумаба раз в месяц максимальное снижение Хс-ЛПНП достигало от −72 до −57% от начальных значений по сравнению с плацебо. Режимы дозирования эквивалентны в отношении среднего снижения Хс-ЛПНП (среднее между 10-й и 12-й нед). Аналогичное снижение Хс-ЛПНП наблюдалось как при применении эволокумаба в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с другими гиполипидемическими лекарственными препаратами.
Клиническая эффективность и безопасность
Клиническая эффективность у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией. В результате терапии эволокумабом на 1-й нед было достигнуто снижение концентрации Хс-ЛПНП приблизительно на 55–75% и сохранялось на протяжении всего периода проведения долгосрочной терапии. Максимальный ответ достигался, как правило, через 1–2 нед после введения 140 мг раз в 2 нед и 420 мг раз в месяц. Препарат Репата был эффективен во всех подгруппах пациентов по сравнению с плацебо и эзетимибом, при отсутствии значимых различий между отдельными подгруппами, выделенными в зависимости от возраста, расы, пола, географического региона, индекса массы тела, категории риска по Хс в соответствии с NCEP, статуса курения, исходных факторов риска ИБС, наличия преждевременной ИБС в семейном анамнезе, статуса толерантности к глюкозе (т.е. сахарного диабета типа 2, метаболического синдрома или отсутствия обоих состояний), артериальной гипертензии, дозы и интенсивности статиновой терапии, исходной концентрации несвязанного PCSK9, исходной концентрации Хс-ЛПНП и исходной концентрации ТГ. У 80–85% пациентов с первичной гиперлипидемией, получавших эволокумаб в любой дозировке, наблюдалось снижение концентрации Хс-ЛПНП на более чем 50% в среднем к 10–12-й нед применения. До 99% пациентов, получавших препарат Репата в любой дозе, достигли снижения концентрации Хс-ЛПНП <2,6 ммоль/л, и до 95% — снижения концентрации Хс-ЛПНП до <1,8 ммоль/л, в среднем на 10-й и 12-й нед.
Применение в сочетании со статином и комбинацией статина с другими гиполипидемическими средствами. Исследование LAPLACE-2 являлось исследованием длительностью 12 нед, в которое было включено 1896 пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией. Было показано, что препарат Репата обеспечивал достоверное снижение концентрации Хс-ЛПНП относительно исходного уровня до средних значений, полученных на 10-й и 12-й нед, по сравнению с плацебо — в группах розувастатина и симвастатина, а также по сравнению с комбинацией плацебо + эзетимиб — в группе аторвастатина (р<0,001). Препарат Репата обеспечивал достоверное снижение концентраций ОХ, Апо В, Хс-неЛПВП, отношения ОХ/Хс-ЛПВП, Апо В/Апо А1, Хс-ЛПОНП, ТГ и Лп(а), а также повышение концентрации Хс-ЛПВП относительно исходного уровня до средних значений, отмечавшихся на 10-й и 12-й нед, по сравнению с плацебо — в группах розувастатина и симвастатина (р<0,05), и достоверно снижал концентрации ОХ, Апо В, Хс-неЛПВП, отношения концентрации ОХ/Хс-ЛПВП, Апо В/Апо А1 и Лп(а) по сравнению с плацебо и эзетимибом — в группе аторвастатина (р<0,001).
Исследование RUTHERFORD-2 являлось исследованием длительностью 12 нед, в которое было включено 329 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получавших гиполипидемическую терапию. Препарат Репата обеспечивал достоверное снижение концентрации Хс-ЛПНП относительно исходного уровня до средних значений, зафиксированных на 10-й и 12-й нед, по сравнению с плацебо (р<0,001). Препарат Репата также достоверно снижал концентрации ОХ, Апо В, Хс-неЛПВП, отношения ОХ/Хс-ЛПВП, Апо В/Апо А1, Хс-ЛПОНП, ТГ и Лп(а), а также повышал концентрации Хс-ЛПВП и Aпo Al относительно исходного уровня до средних значений, отмечавшихся на 10-й и 12-й нед, по сравнению с плацебо (р<0,05).
Пациенты с непереносимостью статинов. Исследование GAUSS-2 являлось исследованием длительностью 12 нед, в которое было включено 307 пациентов, не переносивших статины либо эффективные дозы статинов. Было показано, что препарат Репата обеспечивал достоверное снижение концентрации Хс-ЛПНП по сравнению с эзетимибом (р<0,001). Препарат Репата также достоверно снижал концентрации: ОХ, Апо В, Хс-неЛПВП, отношения ОХ/Хс-ЛПВП, Апо В/Апо А1 и Лп(а) относительно исходного уровня до средних значений, отмечавшихся на 10-й и 12-й нед, по сравнению с эзетимибом (р<0,001).
Лечение без статинов. Исследование MENDEL-2 являлось исследованием препарата Репата у 614 пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией длительностью 12 нед. Было показано, что препарат Репата достоверно снижал концентрацию Хс-ЛПНП относительно исходного уровня до средних значений на 10-й и 12-й нед по сравнению с плацебо и эзетимибом (р<0,001). Препарат Репата обеспечивал достоверное снижение концентраций ОХ, Апо В, Хс-неЛПВП, отношения концентраций ОХ/Хс-ЛПВП, Апо В/Апо А1 и Лп(а) относительно исходного уровня до средних значений, полученных на 10-й и 12-й нед, по сравнению как с плацебо, так и с эзетимибом (р<0,001).
Эффективность длительной терапии при первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии. Исследование DESCARTES являлось исследованием длительностью 52 нед, в которое был включен 901 пациент с гиперлипидемией, получавший только диету, аторвастатин или комбинацию аторвастатин + эзетимиб. Применение препарата Репата в дозе 420 мг, 1 раз в мес, обеспечивало достоверное снижение концентрации Хс-ЛПНП относительно исходного уровня на 52-й нед по сравнению с плацебо (р<0,001).
Эффект терапии сохранялся на протяжении более 1 года, о чем свидетельствовало снижение концентрации Хс-ЛПНП в период с 12-й по 52-ю нед. Снижение концентрации Хс-ЛПНП относительно исходного уровня на 52-й нед по сравнению с плацебо наблюдалось вне зависимости от режимов базисной гиполипидемической терапии, оптимизированной по концентрации Хс-ЛПНП и риску развития сердечно-сосудистой патологии. Препарат Репата достоверно снижал концентрации ОХ, Апо В, Хс-неЛПВП, отношения концентраций ОХ/Хс-ЛПВП, Апо В/Апо А1, Хс-ЛПОНП, ТГ и Лп(а), а также повышал концентрации Хс-ЛПВП и Aпo Al на 52-й нед по сравнению с плацебо (р<0,001).
OSLER и OSLER-2 — два исследования по долгосрочной оценке безопасности и эффективности Репаты у пациентов, завершивших лечение в основном исследовании. В общей сложности, в исследование OSLER были включены 1324 пациента. Применение препарата Репата в дозе 420 мг, 1 раз в месяц, обеспечивало достоверное снижение концентрации Хс-ЛПНП относительно исходного уровня на 12-й и 52-й нед по сравнению с контролем (номинальное р<0,001).
Эффект терапии сохранялся на протяжении 124 нед, о чем свидетельствовало снижение концентрации Хс-ЛПНП начиная с 12-й нед в рамках основного исследования, до 112-й нед, в рамках открытой продленной фазы. В общей сложности, в исследование OSLER-2 были включены 2928 пациентов. Показано, что препарат Репата обеспечивал достоверное снижение концентрации Хс-ЛПНП относительно исходного уровня на 12-й нед по сравнению с контролем (номинальное р<0,001).
Эффект терапии сохранялся, о чем свидетельствовало снижение концентрации Хс-ЛПНП в период с 12-й до 24-й нед в рамках открытой продленной фазы. Препарат Репата обеспечивал достоверное снижение концентрации ОХ, Апо В, Хс-неЛПВП, отношения концентраций ОХ/Хс-ЛПВП. Апо В/Апо А1, Хс-ЛПОНП, ТГ и Лп(а), а также повышал концентрации Хс-ЛПВП и Aпo Al относительно исходного уровня на 52-й нед — в исследовании OSLER, и на 24-й нед — в исследовании OSLER-2, по сравнению с контролем (номинальное р<0,001). Концентрация Хс-ЛПНП и другие параметры липидного профиля возвращались к исходным значениям в течение 12 нед после досрочной отмены препарата Репата в начале исследований OSLER или OSLER-2 без признаков рикошета.
TAUSSIG — продленное исследование длительностью 5 лет, в котором оцениваются безопасность и эффективность длительной терапии препаратом Репата, назначенным в дополнение к другим видам гиполипидемической терапии, у пациентов с тяжелой семейной гиперхолестеринемией, в т.ч. гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (гоСГХС). В общей сложности, в исследование TAUSSIG было включено 102 пациента с тяжелой семейной гиперхолестеринемией и 96 пациентов с гоСГХС. Все пациенты, включенные в исследование, изначально получали препарат Репата в дозе 420 мг, 1 раз в месяц, за исключением пациентов, получавших аферез на момент включения, которые начали терапию препаратом Репата в дозе 420 мг, 1 раз в 2 нед. Кратность приема препарата у пациентов, не получавших аферез, могла повышаться до 420 мг, 1 раз в 2 нед, по результатам оценки ответа концентраций Хс-ЛПНП и PCSK9. Было показано, что при длительном применении препарат Репата обеспечивал стойкий лечебный эффект, о чем свидетельствовало снижение концентрации Хс-ЛПНП у пациентов с тяжелой семейной гиперхолестеринемией.
Изменения других параметров липидного профиля (ОХ, Апо В, Хс-неЛПВП, отношение концентраций ОХ/Хс-ЛПВП и Апо В/Апо А1) также свидетельствовали о стойком эффекте длительной терапии препаратом Репата у пациентов с тяжелой семейной гиперхолестеринемией. Безопасность длительного персистирования очень низких значений концентрации Хс-ЛПНП (т.е. <0,65 ммоль/л (<25 мг/дл) не установлена. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии клинически значимых различий профилей безопасности пациентов, имевших концентрацию Хс-ЛПНП <0,65 ммоль/л, а также имевших более высокие значения показателя (см. «Побочные действия»).
Лечение гоСГХС. Исследование TESLA являлось исследованием длительностью 12 нед, в которое было включено 49 пациентов, страдавших гоСГХС, в возрасте 12–65 лет. Препарат Репата вводился в дозе 420 мг, 1 раз в месяц, в дополнение к другим видам гиполипидемической терапии (в частности, статины, секвестранты желчных кислот) и обеспечивал достоверное снижение концентрации Хс-ЛПНП и Апо В на 12 нед по сравнению с плацебо (р<0,001). Изменения других параметров липидного профиля (ОХ, Хс-неЛПВП, отношения концентраций ОХ/Хс-ЛПВП и Апо В/Апо А1) также свидетельствовали об эффективности препарата Репата при гоСГХС.
Эффективность длительной терапии при гоСГХС. В исследовании TAUSSIG длительное применение препарата Репата обеспечивало стойкий лечебный эффект, о чем свидетельствовало снижение концентрации Хс-ЛПНП приблизительно на 20–30% у пациентов с гоСГХС, не получавших аферез, и приблизительно на 15–25% — у пациентов с гоСГХС, получавших аферез. Изменения других параметров липидного профиля (ОХ, Апо В, ХС-неЛПВП, отношения концентрации ОХ/Хс-ЛПВП и Апо В/Апо А1) также свидетельствовали о стойком эффекте длительной терапии препаратом Репата у пациентов с гоСГХС. Снижение концентраций Хс-ЛПНП и изменения других параметров липидного профиля у 13 пациентов подросткового возраста (≥12, но <18 лет) , страдавших гоСГХС, были сравнимы с таковыми в общей популяции пациентов с данной патологией.
Влияние на атеросклеротическое поражение. Влияние препарата Репата (в дозе 420 мг, 1 раз в месяц) на распространенность атеросклеротического поражения, которое было оценено по результатам внутрисосудистого УЗИ, оценивалось в рамках исследования длительностью 78 нед у 968 пациентов с ИБС, получавших стабильно базисную оптимальную терапию статинами. Показано, что препарат Репата снижал как процентный объем атеромы (PAV; 1,01%; 95% ДИ: 0,64–1,38; р<0,0001) так и общий объем атеромы (TAV; 4,89 мм3; 95% ДИ: 2,53–7,25; р<0,0001) по сравнению с плацебо. Регресс атеросклеротического поражения отмечался у 64,3% (95% ДИ: 59,6–68,7) и 47,3% (95% ДИ: 42,6–52) пациентов, получавших препарат Репата или плацебо, соответственно, по результатам оценки PAV. При оценке TAV регресс атеросклеротического поражения отмечался у 61,5% (95% ДИ: 56,7–66) и 48,9% (95% ДИ: 44,2–53,7) пациентов, получавших препарат Репата или плацебо, соответственно. В данном исследовании не оценивалась корреляция между регрессом атеросклеротического поражения и сердечно-сосудистыми событиями.
Снижение риска сердечно-сосудистых событий у взрослых с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями, обусловленными атеросклерозом. Исследование клинических исходов на препарате Репата (FOURIER) представляло собой рандомизированное, двойное слепое исследование, длительность которого определялась периодом, необходимым для регистрации установленного числа событий, в котором приняли участие 27564 пациента в возрасте от 40 до 86 лет (средний возраст — 62,5 года) с диагностированным атеросклеротическим сердечно-сосудистым поражением; 81% имели в анамнезе инфаркт миокарда (ИМ), 19% — инсульт и 13% — заболевания артерий нижних конечностей. Более 99% пациентов получали терапию статином средней или высокой интенсивности и, как минимум, еще одно сердечно-сосудистое ЛС, в частности антиагреганты, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина; медиана (Ql, Q3) исходной концентрации Хс-ЛПНП составляла 2,4 ммоль/л (2,1–2,8). Абсолютный риск сердечно-сосудистых осложнений был сбалансирован между группами терапии; дополнительно к индексному событию, все пациенты имели как минимум один значительный или два незначительных фактора риска сердечно-сосудистых событий; 80% страдали артериальной гипертензией, 36% — сахарным диабетом и 28% — ежедневно курили. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения препарата Репата (в дозе 140 мг, 1 раз в 2 нед или 420 мг, 1 раз в месяц) или органолептически соответствующего плацебо; средняя длительность наблюдения за пациентом составила 26 мес.
В исследовании отмечалось значительное снижение концентрации Хс-ЛПНП; достигнутые значения медианы концентрации Хс-ЛПНП при каждой оценке составляли 0,8–0,9 ммоль/л; 25% пациентов достигли значений концентрации Хс-ЛПНП <0,5 ммоль/л.
Несмотря на очень низкие достигнутые уровни Хс-ЛПНП, новых сигналов по безопасности выявлено не было (см. «Побочные действия»); частоты впервые выявленного сахарного диабета и когнитивных нарушений были сравнимы у пациентов, достигших снижения концентрации Хс-ЛПНП <0,65 ммоль/л, и пациентов, имевших более высокие значения показателя. Репата значительно снижала риск развития сердечно-сосудистых событий, определявшихся как время до наступления одного из следующих событий: смерть по сердечно-сосудистой причине, ИМ, инсульт, необходимость проведения процедуры коронарной реваскуляризации или госпитализации по причине нестабильной стенокардии; кривые Каплана-Майера для основной и ключевой дополнительной составной конечных точек разделялись через приблизительно 5 мес после начала терапии. Относительный риск МАСЕ (смерть по сердечно-сосудистой причине, ИМ или инсульт) был достоверно снижен на 20%. Лечебный эффект был постоянен в отдельных подгруппах (в т.ч. выделенные в зависимости от возраста, вида заболевания, исходной концентрации Хс-ЛПНП, исходной интенсивности терапии статином, применения эзетимиба и наличия сахарного диабета) и определялся снижением риска развития инфаркта миокарда, инсульта и необходимости проведения коронарной реваскуляризации; не было зафиксировано достоверного различия при оценке сердечно-сосудистой или общей летальности, однако исследование не планировалось для выявления такого различия.
Дети. Европейское агентство по ЛС отказалось от необходимости предоставления результатов исследований лекарственного препарата Репата во всех подгруппах детской популяции для лечения смешанной дислипидемии. Европейское агентство по ЛС перенесло срок выполнения обязательства по предоставлению результатов исследований лекарственного препарата Репата в одной или нескольких подгруппах детской популяции для лечения повышенного уровня Хс. Данные о применении препарата Репата у детей ограничены. В клинические исследования было включено 14 подростков в возрасте от 12 лет и до <18 лет с гоСГХС. Различий безопасности или эффективности между подростками и взрослыми с гоСГХС не наблюдалось. Информация о применении у детей приведена в разделе «Способ применения и дозы».
Всасывание. Медианная Cmax достигалась в течение 3–4 дней после однократной п/к инъекции эволокумаба 140 или 420 мг здоровым добровольцам. Среднее значение Cmax (SD) составило 13 (10,4) мкг/мл после введения однократной п/к дозы 140 мг. Конечная AUClast (SD) составила 96,5 (78,7) мкг·сут/мл. Аналогичные значения Cmax (SD) и AUClast (SD) составили 46 (17,2) мкг/мл и 842 (333) мкг·сут/мл соответственно, после введения дозы 420 мг. Три п/к дозы 140 мг были биоэквивалентны п/к дозе 420 мг. Абсолютная биодоступность была определена как 72% по сравнению с фармакокинетическими моделями после п/к введения.
Распределение. Средний (SD) расчетный Vss составил 3,3 (0,5) л после введения однократной дозы 420 мг эволокумаба в/в, что предполагает ограниченное распределение эволокумаба в ткани.
Биотрансформация. Репата состоит только из аминокислот и углеводов в виде нативного Ig, и элиминация с помощью печеночных метаболических механизмов маловероятна. Поэтому предполагается, что метаболизм и выведение препарата происходит стандартными путями расщепления Ig, результатом которых является распад до малых пептидов и отдельных аминокислот.
Выведение. Расчетный эффективный T1/2 эволокумаба составил от 11 до 17 дней. У пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией, получающих высокие дозы статинов, значение системной экспозиции эволокумаба было несколько ниже, чем у пациентов, получающих статин в низкой или средней дозе (отношение AUClast 0,74; 90% ДИ: 0,29–1,9). Ускорение клиренса приблизительно на 20% частично обусловлено увеличением концентрации PCSK9, которое, в свою очередь, вызвано статинами, что тем не менее не оказывает негативного влияния на фармакодинамику эволокумаба в отношении липидов.
Фармакокинетический анализ в популяциях не выявил значимых различий в сывороточных концентрациях эволокумаба у пациентов с гиперхолестеринемией, включая семейную, при одновременном приеме статинов.
Линейность фармакокинетики. После однократного в/в введения препарата в дозе 420 мг средние (SD) значения системного клиренса, согласно оценкам, составили 12 (2) мл/ч. В клинических исследованиях при многократном п/к введении препарата в течение 12 нед, отмечалось пропорциональное дозе повышение значений экспозиции при применении препарата в дозах 140 мг. Также регистрировалось кумулирование Cmin препарата в сыворотке крови в 2–3 раза (Cmin (SD) 7,21 (6,6) после введения препарата в дозе 140 мг 1 раз в 2 нед или 420 мг, 1 раз в месяц (Cmin (SD) 11,2 (10,8), и значение Cmin препарата в сыворотке крови достигало равновесного состояния к 12-й нед терапии. Не регистрировалось зависимых от длительности терапии изменений концентрации препарата в сыворотке крови на протяжении 124 нед.
Нарушение функции почек. Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек. Фармакокинетический анализ в популяциях по объединенным данным клинических исследований не выявил различий в фармакокинетике препарата у пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Опыт применения препарата Репата у пациентов с нарушением функции почек ограничен (см. «Особые указания»).
Печеночная недостаточность. Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по Чайлд-Пью). При однократном п/к введении препарата Репата в дозе 140 мг 8 пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести, 8 пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и 8 здоровым добровольцам значение экспозиции эволокумаба при печеночной недостаточности приблизительно на 40–50% ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев. Однако исходный уровень PCSK9, а также степень и динамика нейтрализации PCSK9, как было показано, аналогичны у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести, а также у здоровых добровольцев. Это обеспечивает аналогичную динамику и степень выраженности абсолютного снижения концентрации Хс-ЛПНП. Применение препарата Репата не оценивалось у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) (см. «Особые указания»).
Масса тела. Масса тела являлась достоверной ковариатой в популяционном фармакокинетическом анализе, что оказывало влияние на значение Cmin эволокумаба, не влияя, однако, на степень снижения концентрации Хс-ЛПНП. После многократного п/к введения препарата в дозе 140 мг, 1 раз в 2 нед, значение Cmin через 12 нед было на 147% выше и на 70% ниже у пациентов с массой тела 69 и 93 кг соответственно по сравнению с этими показателями у среднестатистического пациента массой тела 81 кг. Меньшее влияние массы тела отмечалось при многократном п/к введении эволокумаба в дозе 420 мг, 1 раз в месяц.
Другие группы пациентов. Согласно результатам фармакокинетического анализа в популяциях, не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста, расы или пола. Масса тела влияет на фармакокинетику эволокумаба, но при этом не оказывает заметного влияния на гиполипидемический эффект эволокумаба по снижению Хс-ЛПНП. Следовательно, коррекции режима дозирования в зависимости от массы тела не требуется.
Диагностированные атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания. Репата назначается взрослым с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями, обусловленными атеросклерозом (инфаркт миокарда, инсульт или заболевания артерий нижних конечностей) с целью снижения риска сердечно-сосудистых осложнений посредством снижения концентрации Хс-ЛПНП, в дополнение к коррекции других факторов риска:
- в комбинации с максимально переносимой дозой статина или в комбинации с максимально переносимой дозой статина и другой гиполипидемической терапией;
- в монотерапии или в комбинации с другой гиполипидемической терапией у пациентов с непереносимостью статинов или имеющих противопоказания к их применению.
Данные о влиянии препарата на концентрацию Хс-ЛПНП, риск развития сердечно-сосудистых событий, а также информация об исследуемых популяциях представлены в разделе «Фармакодинамика».
Гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия. Репата назначается взрослым с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) или со смешанной дислипидемией в качестве дополнения к диете:
- в комбинации со статином или в комбинации со статином и другой гиполипидемической терапией у пациентов, не достигающих целевых уровней Хс-ЛПНП при максимально переносимой дозе статина;
- в монотерапии или в комбинации с другой гиполипидемической терапией у пациентов с непереносимостью статинов, или имеющих противопоказания к их применению.
Гомозиготная семейная гиперхолистеринемия. Репата назначается взрослым и подросткам в возрасте 12 лет и старше с гоСГХС в комбинации с другой гиполипидемической терапией.
повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, перечисленных в разделе «Состав»;
детский возраст до 18 лет — при первичной гиперхолестеринемии и при смешанной дислипидемии), до 12 лет — при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью: тяжелая почечная недостаточность (см. «Особые указания»); тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью, см. «Особые указания»); беременность и период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Данные о применении препарата Репата при беременности ограничены. В исследованиях на животных не было зарегистрировано прямого или косвенного воздействия в виде репродуктивной токсичности. Препарат Репата может применяться, только если потенциальная польза лечения для беременной женщины превышает возможный риск для плода.
Неизвестно, проникает ли эволокумаб в грудное молоко. Нельзя исключать риск для новорожденных/младенцев, вскармливаемых грудью. Решение об отмене препарата или прекращении грудного вскармливания должно приниматься на основании оценки потенциальной пользы продолжения терапии для матери или возможного риска негативного влияния на новорожденного.
Влияние на фертильность. Отсутствуют данные о влиянии эволокумаба на фертильность у человека. Исследования на животных не выявили каких-либо эффектов на конечные точки по фертильности при значениях AUC, значительно превышающих таковые у пациентов, получающих эволокумаб в дозе 420 мг, 1 раз в месяц.
Профиль безопасности препарата
К наиболее частым нежелательным реакциям в регистрационных исследованиях, при применении рекомендованных доз препарата, относились назофарингит (7,4%), инфекция верхних дыхательных путей (4,6%), боль в спине (4,4%), артралгия (3,9%), грипп (3,2%) и реакции в месте инъекции (2,2%). Профиль безопасности в популяции пациентов с гоСГХС соответствовал продемонстрированному в популяции пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией.
Сводная таблица нежелательных реакций
Нежелательные реакции, выявленные в регистрационных исследованиях, отражены по системам органов и частоте встречаемости согласно следующей классификации: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 и <1/10; нечасто —≥1/1000 и <1/100; редко — ≥1/10000 и <1/1000; очень редко — <1/10000 и представлены в таблице ниже.
Таблица
Нежелательные реакции при применении препарата Репата
| Класс системы органов | Нежелательная реакция | Частота сообщения |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Грипп Назофарингит Инфекции верхних дыхательных путей |
Часто Часто Часто |
| Со стороны иммунной системы | Кожная сыпь Крапивница |
Часто Нечасто |
| Со стороны ЖКТ | Тошнота | Часто |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Боль в спине Артралгия |
Часто Часто |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата | Реакции в месте введения1 | Часто |
1См. Описания отдельных нежелательных реакций.
Описания отдельных нежелательных реакций
Реакции в месте введения. Наиболее частыми реакциями в месте введения являлись гематома в месте инъекции, эритема, кровотечение, боль и отек в месте введения.
Особые группы пациентов
Дети. Опыт применения препарата Репата у детей ограничен. В клинические исследования было включено 14 пациентов в возрасте от 12 лет и до <18 лет, с гоСГХС. Различия по безопасности препарата между подростками и взрослыми пациентами с гоСГХС не наблюдались. Безопасность и эффективность препарата Репата у детей с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией не установлены.
Пожилые пациенты. Из 18546 пациентов, получавших препарат Репата в рамках двойных слепых клинических исследований, 7656 (41,3%) были в возрасте от 65 лет, 1500 (8,1%) — в возрасте от 75 лет. Не было выявлено различий безопасности или эффективности между данными пациентами и пациентами более молодого возраста.
Иммуногенность. В клинических исследованиях у 0,3% пациентов (48 из 17992 пациентов), получавших минимум одну дозу эволокумаба, были выявлены связывающие антитела. Пациентов, сыворотка которых дала положительный результат на наличие связывающих антител, дополнительно обследовали на наличие нейтрализующих антител к препарату. Ни у одного из этих пациентов не было выявлено нейтрализующих антител. Наличие антител к эволокумабу не оказало влияния на фармакокинетические параметры, клинический ответ или безопасность эволокумаба.
Изучения лекарственного взаимодействия не проводилось. ФКВ между статинами и эволокумабом оценивали в программах клинических исследований. Отмечалось приблизительно 20-процентное увеличение клиренса эволокумаба при одновременном применении со статинами. Увеличенный клиренс обусловлен повышением концентрации PCSK9, опосредованным статинами, что тем не менее не влияло на фармакодинамический эффект эволокумаба в отношении липидов. Не требуется коррекции доз статинов при одновременном назначении с препаратом Репата.
Исследований по изучению фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия между препаратом Репата и гиполипидемическими препаратами помимо статинов и эзетимиба не проводились.
Фармацевтическая несовместимость. Поскольку исследований совместимости не проводилось, лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.
Перед началом терапии Репатой, необходимо исключить вторичные причины гиперлипидемии или смешанной дислипидемии (например, нефротический синдром, гипотиреоз).
Первичная гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия у взрослых. Рекомендуемая доза препарата Репата составляет или 140 мг каждые 2 нед, или 420 мг ежемесячно. Обе дозы являются клинически эквивалентными.
ГоСГХС у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет. Первоначальная рекомендуемая доза составляет 420 мг раз в месяц. После 12 нед лечения частота дозирования может быть увеличена до 420 мг раз в 2 нед, если клинически значимого ответа не наблюдается. Пациенты, получающие аферез, могут начать лечение с 420 мг каждые 2 нед в соответствии с графиком афереза.
Диагностированное сердечно-сосудистое заболевание атеросклеротического генеза у взрослых. Рекомендуемая доза препарата Репата составляет 140 мг раз в 2 нед или 420 мг раз в месяц; обе дозы являются клинически эквивалентными.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется корректировки дозы. Информация по пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) см. «Особые указания».
Пациенты с нарушениями функции печени. Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени. См. «Особые указания» в отношении пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени.
Пожилые пациенты. Не требуется коррекции режима дозирования у пожилых пациентов.
Дети. Эффективность и безопасность препарата Репата не изучалась у детей младше 18 лет при показании первичная гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия. Данные отсутствуют. Эффективность и безопасность препарата Репата не изучалась у детей младше 12 лет при показании гоСГХС. Данные отсутствуют.
Способ введения
П/к, в брюшную стенку, бедро или плечо. Необходимо менять места введения; не следует вводить препарат в области с поврежденным кожным покровом, кровоизлиями, покраснениями или уплотнениями. Препарат Репата не должен вводиться в/в или в/м.
Репата 140 мг, раствор для инъекций в предварительно заполненном шприце. Доза 140 мг должна вводиться с применением 1 предварительно заполненного шприца. Доза 420 мг должна вводиться с применением 3 предварительно заполненных шприцов последовательно, в течение 30 мин.
Репата 140 мг, раствор для инъекций в предварительно заполненной шприц-ручке. Доза 140 мг должна вводиться с применением одной предварительно заполненной шприц-ручки. Доза 420 мг должна вводиться с применением 3 предварительно заполненных шприц-ручек, вводимых последовательно, в течение 30 мин.
Репата предназначается для самостоятельного введения пациентами после соответствующего обучения. Введение препарата Репата также может выполняться другим лицом, после предварительного обучения технике выполнения инъекции. Препарат предназначен только для однократного применения.
Инструкция по применению. Перед введением следует оценить раствор препарата. Не вводить раствор при наличии включений, при помутнении или изменении цвета. Не встряхивать.
Чтобы избежать дискомфорта в месте введения, следует довести препарат до комнатной температуры (25 °C) перед инъекцией, а затем ввести все содержимое. Любое количество неиспользованного лекарственного препарата или неиспользованные материалы должны быть утилизированы в соответствии с надлежащими требованиями.
Репата, предварительно заполненная шприц-ручка (ПЗШР) однократного использования
1. Перед применением ПЗШР Репата необходимо внимательно прочитать следующую важную информацию:
- количество инъекций препарата Репата в ПЗШР, которое необходимо сделать за один раз, устанавливает врач. Если необходимо сделать больше одной инъекции препарата Репата в ПЗШР, то после того, как препарат достиг комнатной температуры, следует сделать все инъекции в течение 30 мин;
- хранить ПЗШР Репата в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света;
- хранить ПЗШР Репата в холодильнике (2–8 °С);
- пациенту не следует пытаться самостоятельно выполнить инъекцию, пока лечащий врач, не научит его;
- оранжевый колпачок ПЗШР Репата снабжен защитным колпачком для иглы (помещен внутри оранжевого колпачка), который состоит из натуральной резины, полученной из латекса. Необходимо сообщить врачу, если у пациента аллергия на латекс;
- хранить ПЗШР Репата в недоступном для детей месте.
Не следует:
- замораживать ПЗШР Репата или использовать препарат, подвергавшийся заморозке;
- встряхивать ПЗШР Репата;
- снимать оранжевый колпачок с ПЗШР Репата пока пациент не подготовился к инъекции;
- использовать ПЗШР Репата, если пациент уронил его на твердую поверхность. Части ПЗШР РЕПАТА могут быть повреждены, даже если пациент не видит повреждений;
- использовать ПЗШР Репата после даты окончания срока годности.
Этап 1. Подготовка.
А. Осторожно вынуть одну ПЗШР Репата из упаковки.
Положить упаковку с неиспользованными шприц-ручками обратно в холодильник. Подождать по крайней мере 30 мин, пока ПЗШР не достигнет комнатной температуры для безопасного проведения инъекции.
Не следует:
- пытаться согреть ПЗШР, используя любые источники тепла, такие как горячая вода или микроволновая печь;
- оставлять ПЗШР на прямом солнечном свету;
- встряхивать ПЗШР;
- снимать оранжевый колпачок с ПЗШР, пока пациент не готов к инъекции.
В. Осмотреть ПЗШР Репата
Убедиться, что препарат, видимый в окне, прозрачный, от бесцветного до желтоватого цвета. Проверить дату окончания срока годности.
Не использовать ПЗШР, если:
- раствор мутный, с изменением цвета, содержит хлопья или окрашенные частицы;
- любая из частей устройства выглядит поврежденной или разбитой;
- пациент уронил устройство;
- оранжевый колпачок отсутствует или неплотно закрыт;
- истек срок годности.
Во всех перечисленных случаях использовать новую предварительно заполненную ручку.
С. Подготовить все необходимое для инъекции.
Тщательно вымыть руки с мылом.
Поместить на чистую, хорошо освещенную поверхность:
- новую ПЗШР;
- спиртовые салфетки;
- ватный тампон или марлевую салфетку;
- пластырь;
- контейнер для утилизации колющих предметов.
D. Инъекцию можно сделать в бедро, живот, за исключением пятисантиметровой зоны в области пупка, внешнюю сторону плеча (только если инъекцию делает кто-то другой).
Продезинфицировать место инъекции с помощью спиртовой салфетки. Дать коже высохнуть. Не трогать место инъекции.
Каждый раз проводить инъекцию в разные участки. Если пациент вводит препарат в тот же участок, следует убедиться, что он вводит препарат в другую точку (т.е. места укола не совпадают).
Не вводить препарат в участки кожи с уплотнением, гематомой, воспалением или покраснением. Избегать инъекций в рубцы или растяжки.
Этап 2. Введение.
А. Снять оранжевый колпачок непосредственно перед инъекцией. Не оставлять шприц-ручку со снятым оранжевым колпачком дольше, чем на 5 мин. Это может привести к высыханию препарата.
Наличие капли раствора на кончике иглы или желтого защитного устройства является нормальным.
Не следует:
- скручивать, отвинчивать или сгибать оранжевый колпачок;
- повторно закрывать ПЗШР оранжевым колпачком;
- вставлять пальцы внутрь желтого защитного устройства.
Не снимать оранжевый колпачок с ПЗШР, пока пациент не готов к инъекции.
B. Растянуть или сжать кожу в месте инъекции для создания твердой поверхности
Метод растяжения. Следует растянуть кожу пальцами, создавая область шириной 5 см.
Или
Метод сжатия. Следует сжать кожу пальцами, создавая твердую поверхность площадью 5 см.
Важно сохранять кожу растянутой или сжатой во время инъекции.
Этап 3. Выполнение инъекции.
А. Держать кожу растянутой или сжатой. Приложить ПЗШР со снятым оранжевым колпачком перпендикулярно (под углом 90°) к коже. Пока не нажимать на серую кнопку «Старт».
B. Плотно вдавить ПЗШР в кожу до упора, но не нажимать на серую кнопку «Старт», пока пациент не готов к инъекции.
С. Когда пациент будет готов к инъекции, следует нажать на серую кнопку «Старт». Раздастся «щелчок».
D. Продолжать вдавливать ПЗШР в кожу. Затем поднять палец. Инъекция может занять 15 с.
Окно становится желтым после окончания инъекции.
После того как будет удалена ПЗШР, игла автоматически закроется.
Этап 4. Завершение.
А. Выбросить использованную ПЗШР и оранжевый колпачок в контейнер для утилизации острых предметов.
Выяснить у своего врача, как утилизировать ПЗШР. Могут действовать специальные требования по утилизации.
Хранить ПЗШР и контейнер для утилизации острых предметов в недоступном для детей месте.
Не пытаться повторно использовать ПЗШР, повторно закрывать колпачком ПЗШР или вставлять пальцы внутрь желтого защитного устройства, выбрасывать ПЗШР или контейнер для утилизации острых предметов в бытовой мусор.
В. Осмотреть место инъекции. При появлении крови прижать ватный тампон или марлевую салфетку к месту инъекции. Не растирать место инъекции. При необходимости заклеить пластырем.
Симптомы: в исследованиях на животных при экспозиции дозы в 300 раз превышающей применяемую у пациентов, которые получают препарат Репата в дозе 420 мг раз в месяц, нежелательных реакций не наблюдалось.
Лечение: не существует специфического лечения при передозировке препарата Репата. В случае передозировки — лечение симптоматическое, включая поддерживающую терапию, при необходимости.
Почечная недостаточность. Опыт применения препарата Репата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (определяемым как рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) (см. «Фармакокинетика») ограничен. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью лекарственный препарат Репата должен применяться с осторожностью.
Печеночная недостаточность. У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности отмечалось снижение воздействия эволокумаба, что потенциально может привести к снижению эффекта в отношении Хс-ЛПНП. Поэтому у таких пациентов требуется тщательный мониторинг. Пациенты с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью) (см. «Фармакокинетика») не включались в клинические исследования. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью лекарственный препарат Репата должен применяться с осторожностью.
Сухой натуральный каучук. Репата 140 мг, раствор для инъекций в предварительно заполненном шприце. Колпачок иглы стеклянного предварительно заполненного шприца изготовлен из сухого натурального каучука (производное латекса), который может вызывать аллергические реакции.
Репата 140 мг, раствор для инъекций в предварительно заполненной шприц-ручке. Колпачок иглы стеклянного предварительно заполненного шприца изготовлен из сухого натурального каучука (производное латекса), который может вызывать аллергические реакции.
Содержание натрия. Данное ЛС содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну дозу, т.е. фактически может считаться как не содержащее натрий.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Препарат Репата не оказывает влияния на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания.
Предварительно заполненный шприц. Шприц 1 мл из стекла I гидролитического класса со встроенной иглой из нержавеющей стали, эластомерным колпачком (может быть дополнительно покрыт внешним полипропиленовым колпачком) и бромбутиловым эластомерным плунжером, ламинированным фторполимером. Колпачок иглы состоит из натуральной обезвоженной резины.
По 1 предварительно заполненному шприцу в контурной ячейковой упаковке с термоэтикеткой. 1 контурную ячейковую упаковку помещают в пачку картонную.
2 прозрачные защитные этикетки для контроля первого вскрытия наклеивают на пачку.
Предварительно заполненная шприц-ручка. Состоит из предварительно заполненных шприца объемом 1 мл, описанного выше, без внешнего полипропиленового колпачка, помещенного в шприц-ручку. 1 или 2 предварительно заполненных шприц-ручки помещают в пачку картонную, снабженную картонным фиксатором.
1 прозрачную защитную этикетку для контроля первого вскрытия наклеивают на пачку.
В случае вторичной упаковки на ООО «Добролек», Россия. 1 ПЗШР помещают в пачку картонную, снабженную картонным фиксатором.
1 прозрачную защитную этикетку для контроля первого вскрытия наклеивают на пачку.
Амджен Европа Б.В. Минервум, 7061 NL-4817ZK, Бреда Нидерланды
Или
Амджен Технолоджи (Айрлэнд) Анлимитед Компани Поттери Роуд, Дан Лэйри, Графство Дублин, Ирландия.
В случае вторичной упаковки на ООО «Добролек», Россия, указывают: ООО «Добролек», Россия, 115446, Москва, Коломенский пр., 13А.
Организация, принимающая претензии производителей. ООО «Амджен», 123112, Москва, Пресненская наб. 8, стр. 1, 7-й эт.
Тел.: (495)-745-04-78; факс: (499) 995-19-65.
По рецепту.
RU-P-MLTP-0919-078239
Хранить в недоступном для детей месте.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Перейти в аптеку
Все права защищены. Не разрешается коммерческое использование материалов. Информация предназначена для медицинских специалистов.
Полная версия >>