Лавудин-АБ (Lavudine-AB)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

В одной таблетке содержится:

Действующие вещества:

Абакавира сульфат 702,762 мг (в пересчете на абакавир — 600,000 мг),

Ламивудин 300,000 мг;

Вспомогательные вещества:

Целлюлоза микрокристаллическая 218,238 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 96,250 мг, кремния диоксид коллоидный 27,500 мг, магния стеарат 30,250 мг;

Пленочная оболочка:

Опадрай оранжевый YS-1-13065-A 34,375 мг (в пересчете на сухое вещество): гипромеллоза (3 cP) 32,170%, гипромеллоза (6 cP) 32,170%, титана диоксид 22,420%, макрогол‑400 8,000%, краситель «Солнечный закат» желтый (15–18% раствор) 3,320%, полисорбат 80 1,000%, краситель «Солнечный закат» желтый (38–42% раствор) 0,920%.

Капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, с гравировкой «Н» с одной стороны и «А1» с другой стороны.

При приеме натощак не было выявлено значимых различий в степени всасывания (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC)) и максимальной концентрацией (C_max) каждого из компонентов. Также не было выявлено клинически значимых изменений фармакокинетических параметров в связи с приемом препарата Лавудин‑АБ натощак или вместе с пищей. Эти данные свидетельствуют о том, что препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Всасывание

Абакавир и ламивудин быстро и хорошо всасываются после перорального приема. Абсолютная биодоступность абакавира и ламивудина у взрослых при пероральном приеме составляет 83% и 80–85% соответственно. Среднее время до достижения максимальной концентрации в сыворотке (T_max) составляет около 1,5 ч и 1,0 ч для абакавира и ламивудина соответственно. После однократного перорального приема 600 мг абакавира средняя C_max составляет 4,26 мкг/мл, а средняя AUC_∞ — 11,95 мкг × ч/мл. После многократного перорального приема ламивудина 300 мг один раз в день в течение семи дней средняя равновесная C_max составляет 2,04 мкг/мл, а средняя AUC₂₄ — 8,87 мкг × ч/мл.

Распределение в организме

В условиях in vitro было установлено, что при введении в терапевтических концентрациях абакавир незначительно (~ 49%) связывается с белками плазмы крови человека. Ламивудин демонстрирует линейное изменение фармакокинетических показателей при использовании терапевтических доз и плохо связывается с белками плазмы крови (менее 36%). Это указывает на низкую вероятность варианта взаимодействия с другими лекарственными препаратами, при котором происходит вытеснение препаратов из связи с белками плазмы.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что абакавир и ламивудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и попадают в спинномозговую жидкость (СМЖ). Было установлено, что AUC для СМЖ составляет от 30 до 44% от значения AUC для плазмы. Пиковая концентрация абакавира в СМЖ при приеме препарата в дозе 600 мг два раза в день в 9 раз превышает IC₅₀ абакавира, которая составляет 0,08 мкг/мл или 0,26 мкмоль/л. Среднее отношение концентрации ламивудина в СМЖ к его концентрации в сыворотке спустя 2 и 4 ч после перорального приема препарата составляет примерно 12%. Истинная степень проникновения ламивудина в ЦНС, также как и клиническое значение этого явления до настоящего времени не установлены.

Метаболизм

Абакавир метаболизируется, главным образом, в печени. У человека абакавир метаболизируется в основном под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5'‑карбоновой кислоты и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5'‑глюкуронида, составляющего около 66% от общей введенной дозы препарата. Указанные метаболиты выводятся почками.

Ламивудин практически не подвергается метаболизму и преимущественно выводится в неизмененном виде почками. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином низкая, так как в печени метаболизируется небольшая часть (менее 10%) принятой дозы препарата.

Выведение из организма

Средний период полувыведения абакавира составляет приблизительно 1,5 часа. После многократного перорального приема абакавира (300 мг два раза в день) не наблюдается значительного накопления абакавира. Выведение абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени с последующим выведением метаболитов преимущественно почками. В моче обнаруживается приблизительно 83% принятой дозы абакавира в виде метаболитов и в неизмененном виде. Остальная часть выводится через кишечник.

Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Средний общий клиренс ламивудина равен приблизительно 0,32 л/ч/кг, большую часть которого составляет почечный клиренс (более 70%), осуществляемый путем активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов.

Особые группы пациентов

Нарушения функции печени

Имеются данные о фармакокинетике абакавира и ламивудина, полученные при раздельном применении препаратов. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (5–6 по шкале Чайлд‑Пью). В ходе исследования было установлено, что AUC абакавира в среднем увеличилась в 1,89 раза, а период полувыведения — в 1,58 раза. При заболеваниях печени AUC отдельных метаболитов препарата не изменялась. Однако скорость образования и выведения этих метаболитов снизилась.

Пациентам с нарушениями функции печени легкой степени необходимо снизить дозу абакавира. Для лечения таких пациентов следует применять препарат, содержащий только абакавир. Исследований фармакокинетики абакавира у пациентов с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени не проводилось. Ожидается, что у таких пациентов концентрация абакавира в плазме будет вариабельной и, в большинстве случаев, повышенной. В связи с этим, применение препарата Лавудин‑АБ противопоказано у пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести.

Данные, полученные при применении ламивудина у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени тяжести, свидетельствуют о том, что значительных изменений фармакокинетических показателей препарата при нарушении функций печени не происходит.

Нарушения функции почек

Имеются данные о фармакокинетике абакавира и ламивудина, полученные при раздельном применении препаратов. Абакавир метаболизируется, главным образом, в печени. Примерно 2% абакавира выводится в неизмененном виде почками. Фармакокинетические показатели абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и нормальной функцией почек практически не различаются. Исследования показали, что у пациентов с нарушением функции почек концентрация AUC ламивудина в плазме возрастает за счет снижения клиренса. В связи с необходимостью снижения дозы ламивудина пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин следует назначать монопрепарат ламивудина.

Абакавир и ламивудин относятся к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) и являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ‑1 и ВИЧ‑2. Абакавир и ламивудин последовательно метаболизируются под действием внутриклеточных киназ до соответствующих трифосфатов (ТФ), которые выступают в качестве активных метаболитов. Ламивудин‑ТФ и карбовир‑ТФ (активный трифосфат абакавира) выступают в качестве субстрата и являются конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ. Однако основное противовирусное действие препаратов обусловлено встраиванием монофосфата в цепочку ДНК, что приводит к обрыву репликации. Трифосфаты абакавира и ламивудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК полимеразам клеток хозяина.

Исследование, в ходе которого 20 ВИЧ‑инфицированных пациентов принимали абакавир (300 мг два раза в день ежедневно и один раз за 24 часа до взятия материла для проведения анализа), показало, что среднее геометрическое терминального внутриклеточного периода полувыведения карбовира‑ТФ при равновесном состоянии составляет 20,6 ч. При этом среднее геометрическое периода полувыведения абакавира из плазмы в данном исследовании составило 2,6 ч. Равновесные фармакокинетические показатели при приеме абакавира 600 мг 1 раз в день были одинаковы с таковыми при приеме абакавира 300 мг дважды в день в перекрестном клиническом исследовании на 27 ВИЧ‑инфицированных пациентах. Внутриклеточное содержание карбовир‑трифосфата в мононуклеарах периферической крови было выше при приеме абакавира в дозировке 600 мг 1 раз в день по сравнению с приемом абакавира 300 мг дважды в день (увеличение площади под кривой «концентрация–время» в состоянии равновесия за 24 часа (AUC_24,ss) на 32%, максимальной суточной концентрации в состоянии равновесия (C_max 24,ss) — на 99%). У пациентов, принимавших ламивудин 300 мг один раз в день ежедневно, терминальный внутриклеточный период полувыведения ламивудина‑ТФ увеличился с 16 до 19 ч, а период полувыведения ламивудина из плазмы увеличился с 5 до 7 ч. Исследование показателей фармакокинетики ламивудина, принимаемого в дозе 300 мг 1 раз в день в течение 7 дней по сравнению с приемом ламивудина 150 мг дважды в день в течение 7 дней, проведенное на 60 здоровых добровольцах, показало, что значения AUC_24,ss и C_max 24,ss для внутриклеточной концентрации ламивудин‑ТФ в мононуклеарах периферической крови были одинаковы, однако минимальные значения при приеме ламивудина 300 мг 1 раз в день были ниже, чем при приеме ламивудина 150 мг дважды в день. Вариабельность концентрации метаболитов ламивудина внутри клетки выше, чем в плазме. Эти результаты подтверждаются данными, полученными при приеме 300 мг ламивудина и 600 мг абакавира один раз в день ежедневно (эффективность и безопасность данной комбинации при приеме препаратов один раз в день ежедневно была также подтверждена и в ходе опорного клинического исследования CNA30021).

Ламивудин действует синергично с зидовудином, залцитабином, невирапином, диданозином, абакавиром эффективно подавляя репликацию ВИЧ в культуре клеток. В условиях in vitro абакавир действует синергично в комбинации с ампренавиром, невирапином и зидовудином и аддитивно с диданозином, эмтрицитабином, тенофовиром, залцитабином, ставудином и ламивудином.

Резистентность ВИЧ‑1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, расположенном близко к активному центру вирусной ОТ. Эта мутация наблюдается как в условиях in vitro, так и у ВИЧ‑1‑инфицированных пациентов, которым проводилась комбинированная терапия, включающая ламивудин. При мутации в кодоне M184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и существенно уменьшается способность вируса к репликации по данным исследований in vitro. Также в исследованиях in vitro установлено, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться восприимчивыми к действию препарата, если резистентность к ламивудину у этих изолятов разовьется впоследствии. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не определено.

Абакавир-резистентные изоляты ВИЧ‑1 были получены в условиях in vitro. Эти изоляты характеризуются определенными генотипическими изменениями в кодонах ОТ (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F).

Устойчивость ВИЧ к абакавиру in vitro и in vivo формируется медленно. Для клинически значимого увеличения ингибирующей концентрации в отношении 50% штаммов IC₅₀ (повышение IC₅₀ (ингибирующая концентрация в 50% случаев) в 8 раз относительно «дикого» штамма вируса) требуются множественные мутации вирусного генома. Резистентные к абакавиру изоляты так же могут обладать пониженной чувствительностью к ламивудину, залцитабину, тенофовиру, эмтрицитабину и/или диданозину, однако сохраняют чувствительность к зидовудину и ставудину. Развитие перекрестной резистентности между абакавиром и ламивудином и антиретровирусными препаратами других классов (например: ингибиторами протеазы (ИП) и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ)) маловероятно. Изоляты ВИЧ со сниженной чувствительностью к абакавиру были выделены у больных с неконтролируемой репликацией вируса, у которых предшествующее лечение другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) было неэффективно. Клинические изоляты вируса, имеющие три или более мутации, связанные с резистентностью к НИОТ, скорее всего также устойчивы к абакавиру. Перекрестная резистентность, обусловленная M184V мутацией ОТ, ограничена классом нуклеозидных ингибиторов ОТ. Зидовудин, ставудин, абакавир и тенофовир сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резистентных изолятов ВИЧ‑1, несущих только M184V мутацию.

Лечение ВИЧ‑инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии (АРТ) взрослых и детей с массой тела не менее 25 кг.

-        Повышенная чувствительность к абакавиру или ламивудину, или другим компонентам препарата;

-        печеночная недостаточность (класс A, B и C по шкале Чайлд‑Пью (в связи с отсутствием клинических данных и рекомендованного режима дозирования));

-        нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин (в связи с отсутствием рекомендованного режима дозирования));

-        масса тела менее 25 кг (в связи с отсутствием рекомендованного режима дозирования).

С осторожностью

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Лавудин‑АБ, особенно у пациентов с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска развития заболевания печени и стеатозом печени (включая определенные лекарственные препараты и алкоголь).

При назначении терапии антиретровирусными средствами, включая абакавир, необходимо учитывать существующий риск ишемической болезни сердца.

Фертильность

Исследования на животных показали, что ни абакавир, ни ламивудин не влияют на фертильность.

Беременность

Отсутствуют адекватные и строго контролируемые исследования с участием беременных женщин, безопасность применения абакавира, ламивудина или препарата Лавудин‑АБ при беременности у человека не установлена. Поэтому во время беременности препарат Лавудин‑АБ применяют только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальной риск для плода.

Оценка влияния применения абакавира проведена на основании данных Реестра применения антиретровирусных препаратов у беременных, которые были получены более чем от 2000 женщин во время беременности и в послеродовом периоде. Доступные данные для человека из Реестра применения антиретровирусных препаратов у беременных не указывают на повышение риска появления значимых врожденных пороков при применении абакавира по сравнению с их фоновой частотой встречаемости.

Оценка влияния применения ламивудина проведена на основании данных Реестра применения антиретровирусных препаратов у беременных, которые были получены более чем от 11000 женщин во время беременности и в послеродовом периоде. Доступные данные для человека из Реестра применения антиретровирусных препаратов у беременных не указывают на повышение риска появления значимых врожденных пороков при применении ламивудина по сравнению с их фоновой частотой встречаемости.

Отсутствуют данные по применению препарата Лавудин‑АБ во время беременности. Небольшой объем данных у беременных женщин, принимающих комбинацию монокомпонентов абакавира и ламивудина, не свидетельствуют о мальформативной токсичности (более чем 400 исходов воздействия в первом триместре беременности). Большой объем данных в отношении ламивудина (более 3000 исходов воздействия в первом триместре беременности) не свидетельствуют о мальформативной токсичности. Небольшой объем данных (более чем 600 исходов воздействия в первом триместре беременности) не свидетельствуют о мальформативной токсичности абакавира. На основе упомянутого объема данных мальформативный риск у людей маловероятен.

Ламивудин и абакавир проникают через плаценту. Ламивудин не показал тератогенность у животных, но увеличивал раннюю эмбриональную смертность у кроликов, но не у крыс, при системном воздействии сопоставимом с достигнутым у людей. При применении абакавир показал эмбриофетотоксичность у крыс, но не у кроликов (пониженная масса плода, эмбриональный отек и увеличение числа случаев скелетных изменений/мальформации, ранней внутриутробной смертности и мертворождения).

Имеются данные о незначительном транзиторном повышении концентрации лактата в плазме крови, возможно вследствие митохондриальных нарушений, у новорожденных и грудных детей, матери которых во время беременности и в перинатальном периоде принимали НИОТ. Клиническая значимость этого повышения в настоящее время не установлена. Кроме того, имеются очень редкие сообщения о задержке развития, судорожных припадках и других неврологических нарушениях, например, увеличение тонуса мышц. Однако причинно-следственная связь этих нарушений с действием НИОТ во время внутриутробного и перинатального периодов не установлена. Эти данные не отменяют существующих рекомендаций по проведению антиретровирусного лечения во время беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Период грудного вскармливания

Специалисты не рекомендуют ВИЧ‑инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ‑инфекции ребенку. Поскольку абакавир, ламивудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано. В исследовании после повторного перорального приема 150 мг ламивудина 2 раза в сутки (в комбинации с зидовудином 300 мг 2 раза в сутки) или 300 мг ламивудина 2 раза в сутки, ламивудин выделялся в грудное молоко (от 0,5 до 8,2 мкг/мл), в схожих концентрациях ламивудин был найден в сыворотке. В других исследованиях после повторного перорального приема 150 мг ламивудина 2 раза в сутки (как в комбинации с зидовудином 300 мг, так и в составе препаратов, содержащих комбинации зидовудина и ламивудина, или абакавира, ламивудина и зидовудина) соотношение концентрации ламивудина в грудном молоке и материнской плазме крови было между 0,6 и 3,3. В исследовании после повторного перорального приема 300 мг абакавира 2 раза в сутки (принимаемого в виде препарата, содержащего комбинацию абакавира, ламивудина и зидовудина) соотношение концентрации в грудном молоке и материнской плазме крови было равно 0,9. Для перорального приема абакавира 1 раз в сутки фармакокинетические исследования не проводились. Медиана концентрации ламивудина в сыворотке крови у младенцев находилась в диапазоне между 18 и 28 нг/мл и не определялась в одном из исследований (чувствительность анализа — 7 нг/мл). Большинство младенцев (8 из 9) имело неопределяемое содержание абакавира (чувствительность анализа — 16 нг/мл). Содержание внутриклеточного ламивудин‑ТФ и карбовир‑ТФ (активные метаболиты ламивудина и абакавира) у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не измерялось, поэтому клиническое значение измерений сывороточной концентрации исходного соединения неизвестно.

Терапия должна проводиться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ‑инфекции.

Препарат Лавудин‑АБ не следует назначать пациентам с массой тела менее 25 кг в связи с невозможностью коррекции дозы.

Пациентам с массой тела менее 25 кг следует назначать отдельные препараты абакавира и ламивудина.

Препарат Лавудин‑АБ можно принимать независимо от приема пищи.

Препарат Лавудин‑АБ не следует применять в случаях, когда может возникнуть необходимость в коррекции дозы, например, при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин, а также при печеночной недостаточности. В случае прекращения приема препарата Лавудин‑АБ или при необходимости коррекции дозы следует назначать монопрепараты абакавира или ламивудина. В подобных ситуациях врач должен ознакомиться с инструкциями по применению указанных лекарственных препаратов.

Взрослые и дети с массой тела не менее 25 кг

Рекомендованная доза препарата Лавудин‑АБ взрослым и детям с массой тела 25 кг и более — 1 таблетка 1 раз в сутки.

Особые группы пациентов

Дети с массой тела менее 25 кг

Не рекомендуется применять препарат Лавудин‑АБ для лечения детей с массой тела менее 25 кг в связи с отсутствием возможности коррекции дозы. Для подбора терапии лечащим врачам рекомендуется обратиться к инструкциям по применению препаратов ламивудина и абакавира.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика абакавира и ламивудина у пациентов старше 65 лет не изучена. При лечении пациентов пожилого возраста следует учитывать повышенную частоту нарушений работы печени, почек, сердца, других сопутствующих заболеваний, а также применение других лекарственных препаратов. Необходимо соблюдать особую осторожность при применении препарата в данной возрастной группе по причине связанных с возрастом изменений, таких как снижение функции почек и изменение параметров крови.

Пациенты с нарушением функции почек

В то время как у пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы абакавира не требуется, доза ламивудина должна быть снижена пропорционально снижению клиренса креатинина. В связи с этим не рекомендуется применять препарат Лавудин‑АБ при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой степени (степень A по шкале Чайлд‑Пью) может потребоваться уменьшение дозы абакавира. В связи с невозможностью уменьшения дозы при использовании препарата Лавудин‑АБ, следует применять отдельные препараты абакавира и ламивудина. Препарат Лавудин‑АБ не рекомендован пациентам с нарушениями функции печени.

Сводные данные по профилю безопасности

Нежелательные реакции, зарегистрированные во время применения комбинации абакавир + ламивудин, соответствовали известным профилям безопасности абакавира и ламивудина при применении в виде монопрепаратов. Для многих из этих нежелательных реакций остается неясным, связано ли их появление с одним из действующих веществ препарата, одновременным использованием широкого спектра других лекарственных препаратов для лечения ВИЧ‑инфекции, или же они являются проявлением основного заболевания.

Многие из нежелательных реакций, представленных в таблице ниже (тошнота, рвота, диарея, повышение температуры тела, вялость, сыпь), часто возникают у пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру. Поэтому пациентов с любым из этих симптомов следует тщательно обследовать для подтверждения развития гиперчувствительности.

Были зарегистрированы очень редкие случаи мультиформной эритемы, синдрома Стивенса‑Джонсона и токсического эпидермального некролиза, для которых гиперчувствительность к абакавиру не может быть исключена. В таких случаях следует прекратить применение лекарственных препаратов, содержащих абакавир, без возможности возобновления.

Перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, связанные или предположительно связанные с применением абакавира или ламивудина, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и абсолютной частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).

Описание отдельных нежелательных реакций

Гиперчувствительность к абакавиру

Признаки и симптомы этой реакции гиперчувствительности (РГЧ) приведены ниже. Данные признаки и симптомы были выявлены во время клинических исследований или при пострегистрационном наблюдении. Симптомы и признаки, зарегистрированные не менее чем у 10% пациентов с РГЧ, выделены полужирным шрифтом. Практически у всех пациентов с РГЧ развиваются повышение температуры тела и/или сыпь (обычно макулопапулезная или уртикарная) как часть синдрома, однако, реакции могут также протекать без сыпи или повышения температуры тела. Другие основные симптомы включают в себя симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, симптомы со стороны дыхательной системы или конституциональные симптомы, такие как вялость или недомогание.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь (обычно макулопапулезная или уртикарная).

Желудочно-кишечные нарушения: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, изъязвление слизистой оболочки рта.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс‑синдром взрослых, дыхательная недостаточность.

Нарушения со стороны нервной системы: головная боль, парестезия.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лимфопения.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение биохимических показателей функции печени, гепатит, печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: миалгия, редко — миолиз, артралгия, повышение активности креатинфосфокиназы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, почечная недостаточность.

Прочее: повышение температуры тела, вялость, недомогание, отек, лимфаденопатия, артериальная гипотензия, конъюнктивит, анафилаксия.

Симптомы, связанные с данной РГЧ, усиливаются при продолжении терапии и могут быть угрожающими жизни, а также в редких случаях приводили к летальному исходу.

Возобновление приема абакавира после РГЧ на абакавир приводит к быстрому повторному появлению симптомов в течение нескольких часов. Повторная РГЧ обычно протекает в более тяжелой форме, чем при первичном проявлении, и может включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и смерть. Иногда подобные реакции также возникали при возобновлении приема абакавира после его отмены, вызванной появлением только одного из основных симптомов гиперчувствительности (см. выше), и в очень редких случаях реакции наблюдались при возобновлении приема абакавира пациентами, у которых до его отмены не отмечалось никаких симптомов РГЧ (т. е. у пациентов, которых ранее считали переносящими терапию абакавиром).

Метаболические показатели

Во время антиретровирусной терапии (АРТ) может наблюдаться увеличение массы тела и повышение концентрации липидов и глюкозы в крови.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ‑инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Остеонекроз

Зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздней стадии ВИЧ‑инфекции либо при длительной кАРТ. Частота возникновения данного явления неизвестна.

Дети

Данные по безопасности в поддержку применения комбинации абакавир + ламивудин у детей один раз в сутки были получены в клиническом исследовании ARROW (COL105677), в котором 669 детей, инфицированных ВИЧ‑1 (в возрасте от 12 месяцев до 17 лет включительно), получали абакавир и ламивудин один или два раза в сутки. В данной группе 104 ребенка, инфицированных ВИЧ‑1, с массой тела не менее 25 кг, получали комбинацию абакавир + ламивудин один раз в сутки. У детей, принимавших комбинацию абакавир + ламивудин один или два раза в сутки не было выявлено дополнительных проблем, связанных с безопасностью, по сравнению со взрослыми.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие нежелательные явления, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Поскольку препарат Лавудин‑АБ содержит абакавир и ламивудин, он может вступать в любые лекарственные взаимодействия, характерные для каждого из этих компонентов по отдельности. В ходе клинических исследований не были выявлены клинически значимые взаимодействия между абакавиром и ламивудином.

Абакавир метаболизируется ферментами УДФ‑глюкуронилтрансферазы (УДФ‑ГТ) и алкогольдегидрогеназой. Одновременное применение индукторов или ингибиторов ферментов УДФ‑ГТ, либо соединений, которые выводятся с участием алкогольдегидрогеназы, может повлиять на экспозицию абакавира.

Ламивудин выводится из организма почками посредством активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов (ОСТ); совместное применение ламивудина с ингибиторами ОСТ может увеличить экспозицию ламивудина.

Абакавир и ламивудин незначительно метаболизируется изоферментами системы цитохрома P₄₅₀ (например: CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6) и не оказывают ингибирующее или индуцирующее действие на данную ферментную систему. Таким образом, взаимодействие абакавира и ламивудина с антиретровирусными препаратами классов ИП и ННИОТ, а также другими лекарственными препаратами, метаболизм которых происходит при участии основных ферментов системы цитохрома P₄₅₀, маловероятно.

Препарат Лавудин‑АБ не следует принимать одновременно с любыми другими лекарственными препаратами, содержащими ламивудин.

Представленный ниже перечень взаимодействий не следует считать исчерпывающим, однако в нем отражены типичные представители исследованных классов лекарственных препаратов.

Сокращения:

↑ = увеличение;

↓ = уменьшение;

↔ = нет существенных изменений;

AUC = площадь под кривой зависимости концентрации от времени;

C_max = максимальная наблюдаемая концентрация;

CL/F = кажущийся общий клиренс.

Дети

Исследования по оценке лекарственных взаимодействий приводились только с участием взрослых пациентов.

Симптомы

Не было выявлено специфических симптомов или признаков острой передозировки абакавира и ламивудина, кроме симптомов, перечисленных в разделе «Побочное действие».

Лечение

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением врача (с целью выявления признаков токсического действия препарата). При необходимости проводят стандартную поддерживающую терапию. В связи с тем, что ламивудин может быть выведен из организма путем диализа, лечение передозировки должно включать непрерывный гемодиализ (хотя исследований с целью изучения возможностей гемодиализа при передозировке препарата не проводилось). В настоящее время не известно, способствуют ли перитонеальный диализ и гемодиализ выведению из организма абакавира.

В данном разделе представлены особые указания относительно применения абакавира и ламивудина. Не существует дополнительных особых указаний, относящихся к комбинированному препарату абакавир + ламивудин.

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью АРТ существенно снижает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах, исключать этот риск полностью нельзя.

Следует соблюдать меры предосторожности для предотвращения передачи ВИЧ в соответствии с национальными руководствами.

Реакции гиперчувствительности

Применение абакавира связано с риском развития реакций гиперчувствительности (РГЧ), характеризующихся повышением температуры тела и/или появлением сыпи и другими симптомами, свидетельствующими о полиорганном поражении. РГЧ наблюдались при применении абакавира, некоторые из них представляли угрозу для жизни и в редких случаях приводили к летальному исходу при отсутствии надлежащего лечения. Риск развития РГЧ при применении абакавира значительно повышен у пациентов с положительным результатом теста на наличие аллеля HLA‑B*5701. Вместе с тем, РГЧ к абакавиру также наблюдались с более низкой частотой у пациентов, не являющихся носителями данного аллеля.

Следует придерживаться следующих правил:

-        Статус в отношении аллеля HLA‑В*5701 должен быть установлен в обязательном порядке до начала терапии.

-        Ни при каких обстоятельствах не следует начинать лечение комбинацией абакавир + ламивудин у пациентов с положительным статусом в отношении аллеля HLA‑B*5701, а также у пациентов с отрицательным статусом в отношении аллеля HLA‑B*5701, у которых ранее была заподозрена РГЧ к абакавиру во время терапии с применением абакавира.

-        При подозрении на РГЧ терапия комбинацией абакавир + ламивудин должна быть немедленно прекращена, даже в случае отсутствия аллеля HLA‑В*5701. Задержка прекращения терапии комбинацией абакавир + ламивудин после возникновения РГЧ может привести к развитию угрожающей жизни реакции.

-        После прекращения лечения комбинацией абакавир + ламивудин по причине подозрения на РГЧ ни при каких обстоятельствах нельзя возобновлять применение комбинации абакавир + ламивудин или любых других лекарственных препаратов, содержащих абакавир.

-        Возобновление применения препаратов, содержащих абакавир, после подозреваемой РГЧ к абакавиру может привести к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов. Повторная РГЧ, как правило, протекает в более тяжелой форме, чем при первичном проявлении, и может включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и летальный исход.

-        Пациентов с подозрением на РГЧ, следует проинформировать о необходимости передачи оставшихся таблеток препарата Лавудин‑АБ лечащему врачу во избежание возобновления приема абакавира.

Клиническая картина РГЧ к абакавиру

РГЧ к абакавиру были хорошо изучены в рамках клинических исследований и во время последующего пострегистрационного наблюдения. Симптомы обычно появляются в течение первых 6 недель (медиана времени начала этой реакции — 11 суток) после начала терапии абакавиром, однако эти реакции могут развиваться в любой момент проведения терапии.

Практически все РГЧ к абакавиру включают повышение температуры тела и/или сыпь. Другие признаки и симптомы, которые наблюдались при РГЧ к абакавиру, включают симптомы со стороны органов дыхания и желудочно-кишечного тракта, которые могут привести к ошибочной диагностике РГЧ как респираторного заболевания (пневмонии, бронхита, фарингита) или гастроэнтерита.

При продолжении лечения тяжесть симптомов, связанных с РГЧ, возрастает, и они могут принимать угрожающий жизни характер. Как правило, подобные симптомы исчезают после прекращении приема абакавира.

В редких случаях у пациентов, прекративших прием абакавира по иным причинам, не связанным с симптомами РГЧ, также развивались угрожающие жизни реакции в течение нескольких часов после возобновления терапии абакавиром. Возобновление лечения абакавиром у таких пациентов следует проводить только при наличии быстрого доступа к медицинской помощи.

Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом, в ходе АРТ аналогами нуклеозидов в виде отдельных препаратов или в комбинации, включая абакавир и ламивудин. Большинство этих случаев были описаны у женщин. Клиническими признаками развивающегося лактоацидоза являются симптомы нарушения пищеварения (тошнота, рвота и боль в животе), общая слабость, анорексия, потеря аппетита, стремительная необъяснимая потеря массы тела, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта и органов дыхания (одышка и тахипноэ) или неврологические симптомы (включая моторную слабость).

Следует соблюдать осторожность при назначении комбинации абакавир + ламивудин, в особенности пациентам с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя). Пациенты с коинфекцией вирусом гепатита C, которые получают лечение альфа‑интерфероном и рибавирином, могут представлять группу особого риска. Применение комбинации абакавир + ламивудин необходимо прекратить при появлении клинических или лабораторных признаков лактоацидоза с гепатитом или без него (в том числе гепатомегалии и стеатоза, даже в отсутствие значительного повышения активности трансаминаз), в условиях симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии, либо при быстром повышении активности аминотрансфераз.

Масса тела и метаболические параметры

Во время АРТ может происходить увеличение массы тела и повышение концентрации липидов и глюкозы крови. Эти изменения могут быть в какой-то степени связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях были получены данные, свидетельствующие о связи повышения концентрации липидов с проводимой терапией, однако нет веских доказательств относительно связи увеличения массы тела с какой-либо конкретной терапией. Контроль концентрации липидов и глюкозы крови следует проводить в соответствии с установленными руководствами по лечению ВИЧ‑инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими проявлениями.

Панкреатит

Зафиксированы случаи панкреатита, однако причинно-следственная связь с применением абакавира и ламивудина точно не установлена.

Риск вирусологической неудачи

Тройная нуклеозидная терапия

Зарегистрирована высокая частота развития вирусологической неудачи и резистентности на раннем этапе лечения при совместном применении абакавира и ламивудина с тенофовира дизопроксила фумаратом при режиме дозирования один раз в сутки.

Риск вирусологической неудачи при применении комбинации абакавир + ламивудин может быть выше, чем в случае других возможных вариантов терапии.

Заболевания печени

Безопасность и эффективность комбинации абакавир + ламивудин не были установлены у пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями печени. Комбинация абакавир + ламивудин противопоказана пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.

У пациентов с изначально присутствующим нарушением функции печени, включая активную форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени при кАРТ. Такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной клинической практикой. При наличии признаков ухудшения заболевания печени у таких пациентов необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения терапии.

Пациенты с коинфекцией вирусом хронического гепатита B или C

Пациенты с хроническим гепатитом B или C, получающие кАРТ, подвержены повышенному риску развития серьезных и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае проведения сопутствующей противовирусной терапии по поводу гепатита B или C следует обратиться к соответствующим инструкциям по применению для этих лекарственных препаратов.

В случае, если ламивудин используется одновременно для лечения ВИЧ‑инфекции и инфекции, вызванной вирусом гепатита B (HBV), за дополнительной информацией относительно использования ламивудина для лечения инфекции вирусом гепатита B следует обратиться к инструкции по медицинскому применению для ламивудин-содержащих препаратов, которые показаны для лечения HBV.

При прекращении применения комбинации абакавир + ламивудин у пациентов с ко‑инфекцией вирусом гепатита B рекомендуется проведение периодического контроля печеночных проб и маркеров репликации HBV, так как прекращение приема ламивудина может привести к обострению гепатита.

Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны в различной степени влиять на митохондриальную функцию, что наиболее выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Зарегистрированы случаи митохондриальной дисфункции у ВИЧ‑отрицательных детей, которые подвергались воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или после рождения; главным образом это относится к схемам лечения, содержащим зидовудин. Основные нежелательные реакции включали гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции часто были транзиторными. Были зарегистрированы редкие случаи неврологических расстройств с поздним началом (гипертония, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные неврологические расстройства транзиторными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Вероятность митохондриальной дисфункции следует рассматривать у любого ребенка, подвергавшегося внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, с выраженными клиническими симптомами неясной этиологии, в особенности неврологическими расстройствами. Представленные данные не влияют на текущие национальные рекомендации по применению АРТ у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ‑инфекции.

Синдром восстановления иммунитета

На момент начала кАРТ у ВИЧ‑инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом возможно развитие воспалительной реакции в ответ на активацию возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала кАРТ. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (также известная как пневмоцистная пневмония). Появление любых симптомов воспаления требует обследования и, при необходимости, лечения.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного заболевания считается многофакторной (включая прием кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего наблюдались у пациентов на поздней стадии ВИЧ‑инфекции и/или длительно принимавших кАРТ. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.

Оппортунистические инфекции

Пациентов следует проинформировать о том, что применение комбинации абакавир + ламивудин или любой другой АРТ не излечивает ВИЧ‑инфекцию и не исключает возможность развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ‑инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врача, имеющего опыт лечения ВИЧ‑ассоциированных заболеваний.

Инфаркт миокарда

Наблюдательные исследования продемонстрировали наличие связи между развитием инфаркта миокарда и применением абакавира. В них принимали участие в основном пациенты, ранее получавшие АРТ. Данные кинических исследований показали ограниченное количество случаев инфаркта миокарда и не позволяют исключить незначительное повышение риска его возникновения. В целом, доступные данные, полученные от наблюдаемых когорт и в ходе рандомизированных исследований, несколько противоречивы и таким образом не позволяют сделать вывод о причинно-следственной связи между терапией абакавиром и риском развития инфаркта миокарда. На сегодняшний день не установлен биологический механизм, позволяющий объяснить потенциальное повышение риска. При назначении комбинации абакавир + ламивудин следует принять меры для минимизации всех поддающихся изменению факторов (например, курения, артериальной гипертензии и гиперлипидемии).

Лекарственные взаимодействия

Комбинацию абакавир + ламивудин не следует принимать совместно с другими лекарственными препаратами, содержащими ламивудин или эмтрицитабин.

Применение ламивудина в комбинации с кладрибином не рекомендовано.

Вспомогательные вещества

Препарат Лавудин‑АБ содержит краситель «Солнечный закат» желтый, который может вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Специальных исследований влияния абакавира или ламивудина на способность управлении транспортными средствами или механизмами не проводилось. Кроме того, негативное влияние на такие виды деятельности нельзя прогнозировать, исходя из фармакологии данных лекарственных препаратов. При оценке способности пациента к управлению транспортными средствами или механизмами следует учитывать его общее состояние, а также профиль нежелательных реакций препарата Лавудин‑АБ.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг + 300 мг.

Производство на Хетеро Лабс Лимитед:

По 30 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности, запечатанном алюминиевой фольгой, укупоренном пластиковой крышкой, защищенной от случайного открывания детьми. При необходимости каждый флакон может содержать контейнер с силикагелем или ватный жгут.

Флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке из картона.

Производство и/или расфасовка и упаковка на ООО «МАКИЗ‑ФАРМА»:

30 таблеток в банке из полиэтилена высокой плотности (HDPE), укупоренной крышкой из полиэтилена низкой плотности (LDPE) с контролем первого вскрытия или во флаконе из полиэтилена высокой плотности (HDPE), запечатанном алюминиевой фольгой, укупоренном пластиковой крышкой.

Свободное пространство в банке/флаконе при необходимости заполняют ватой медицинской гигроскопической.

1 банка/флакон вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

По рецепту.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Производитель

Хетеро Лабс Лимитед, Индия

Юнит V, Уч. № 439, 440, 441 и 458, ТСИИК Формулэйшн СЕЗ, Полепалли Вилладж, Джадчерла Мандал, район Махабубнагар, Телангана, Индия

ООО «МАКИЗ‑ФАРМА», Россия

109029, г. Москва, Автомобильный проезд, д. 6, стр. 4, стр. 6, стр. 8

Держатель регистрационного удостоверения

Хетеро Лабс Лимитед, Индия

«Хетеро Корпорейт» 7-2-А2, Индастриал Эстейтс, Санат Нагар, Хайдарабад – 500018, Индия

Организация, принимающая претензии

Московское представительство компании «Хетеро Лабс Лимитед» (Индия)

Адрес:

109029, г. Москва, Автомобильный проезд, д. 6, стр. 5

Тел./факс: +7 (495) 981-00-88

E‑mail: DrugSafety-Russia@heterodrugs.com