Действующее вещество

Барицитиниб* (Baricitinib*)

Аналоги по АТХ

L04AA37 Барицитиниб

Фармакологическая группа

Нозологическая классификация (МКБ-10)

список кодов МКБ-10

Состав

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 1 табл.
ядро  
действующее вещество:  
барицитиниб 2,00/4,00 мг
вспомогательные вещества: интрагранулярные — маннитол, целлюлоза микрокристаллическая; кроскармеллоза натрия; магния стеарат; экстрагранулярные  — целлюлоза микрокристаллическая; кроскармеллоза натрия; магния стеарат  
оболочка пленочная  
дозировка 2 мг: смесь красителей розовая (85G140008) (поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол, тальк, лецитин (соевый), краситель железа оксид красный)  
дозировка 4 мг: смесь красителей розовая (85G140009) поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол, тальк, лецитин (соевый), краситель железа оксид красный)  

Описание лекарственной формы

Таблетки, 2 мг: продолговатые таблетки cветло-розового цвета с гравировкой «Lilly» на одной стороне и «2» на другой стороне.

Таблетки, 4 мг: круглые таблетки розового цвета с гравировкой «Lilly» на одной стороне и «4» на другой стороне.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — иммунодепрессивное.

Фармакодинамика

Механизм действия. Барицитиниб является селективным и обратимым ингибитором янус-киназы 1 и 2 (JAK1 и JAK2). В исследованиях было показано, что барицитиниб ингибирует активность JAK1, JAK2, тирозинкиназы-2 и JAK3 со значениями IC50 (концентрация полумаксимального ингибирования) 5,9; 5,7, 53 и >400 нМ соответственно.

Янус-киназы (JAK) представляют собой ферменты, которые трансдуцируют внутриклеточные сигналы от клеточных рецепторов ряда цитокинов и факторов роста, участвующих в процессах гемопоэза, воспаления и иммунного ответа. В рамках внутриклеточного сигнального пути янус-киназы фосфорилируют и активируют STAT (транспортеры сигнала и активаторы транскрипции), которые в свою очередь активируют экспрессию гена в клетке. Барицитиниб модулирует эти сигнальные каскады реакций, частично ингибируя ферментативную активность JAK1 и JAK2, тем самым уменьшая фосфорилирование и активацию STAT.

Фармакодинамические эффекты

Ингибирование фосфорилирования STAT3, индуцированного интерлейкином-6. Прием барицитиниба здоровыми добровольцами приводил к дозозависимому ингибированию фосфорилирования STAT3, индуцированного интерлейкином-6, с максимальным ингибированием через 2 часа после приема барицитиниба и возвращением к исходным показателям через 24 часа.

Иммуноглобулины. Через 12 недель после начала приема препарата Олумиант средние значения IgG, IgM и IgA в сыворотке крови снижались и оставались стабильно сниженными, по меньшей мере в течение 104 недель. У большинства пациентов изменения значений иммуноглобулинов находились в пределах диапазона нормальных значений.

Лимфоциты. В течение 1 недели после начала приема препарата Олумиант среднее абсолютное число лимфоцитов увеличивалось, однако к 24-й неделе возвращалось к исходным значениям и в дальнейшем оставалось стабильным в течение по меньшей мере 104 недель. У большинства пациентов изменения числа лимфоцитов находились в пределах диапазона нормальных значений.

С-реактивный белок. У пациентов с ревматоидным артритом снижение концентрации сывороточного С-реактивного белка (CРБ) наблюдалось уже через 1 неделю после начала применения препарата Олумиант и оставалось сниженным в течение всего периода приема препарата.

Креатинин. Применение барицитиниба приводило к повышению концентрации креатинина в сыворотке крови в среднем на 3,8 мкмоль/л после двух недель лечения по сравнению с плацебо, в дальнейшем эти показатели оставались стабильными до 104-й недели лечения. Это может быть связано с ингибированием секреции креатинина барицитинибом в почечных канальцах. Следовательно, оценка скорости клубочковой фильтрации на основе определения концентрации креатинина в сыворотке крови может быть несколько снижена без фактического снижения функции почек или возникновения нежелательных реакций со стороны почек.

Вакцинация. Влияние барицитиниба на гуморальный ответ после введения неживых вакцин (инактивированной пневмококковой вакцины или инактивированной противостолбнячной вакцины) было изучено в клиническом исследовании у пациентов с ревматоидным артритом, принимавших барицитиниб в дозах 2 и 4 мг. Большинство пациентов, участвовавших в исследовании, принимали барицитиниб в комбинации с метотрексатом. Результаты исследования показали, что адекватный иммунный ответ (IgG) развивался у 68% пациентов после введения пневмококковой вакцины и у 43,1% пациентов после введения противостолбнячной вакцины.

Фармакокинетика

После перорального приема барицитиниба в диапазоне терапевтических доз наблюдалось дозозависимое увеличение системной экспозиции препарата. Фармакокинетика барицитиниба является линейной по времени.

Всасывание. После перорального приема барицитиниб быстро всасывается, время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляет приблизительно 1 ч (диапазон 0,5–3,0 ч), абсолютная биодоступность составляет около 79%. Прием пищи приводил к уменьшению экспозиции барицитиниба на 14%, снижению максимальной концентрации (Cmax ) на 18% и увеличению Tmax на 0,5 часа. Данные изменения не являются клинически значимыми.

Распределение. Средний объем распределения после внутривенного введения составлял 76 л, что свидетельствовало о распределении барицитиниба в тканях. Приблизительно 50% барицитиниба связывается с белками плазмы.

Метаболизм. Метаболизм барицитиниба опосредован изоферментом CYP3A4, при этом биотрансформации подвергается менее 10% дозы. В плазме крови метаболиты барицитиниба не обнаруживались. Фармакологические исследования показали, что барицитиниб выводится преимущественно в неизмененном виде почками (69%) и через кишечник (15%). Почками выводилось 3 метаболита, через кишечник — 1, их количество составляло соответственно около 5 и 1% от введенной дозы препарата.

В условиях in vitro барицитиниб является субстратом для изофермента CYP3A4, транспортера органических анионов (OAT) 3, P-гликопротеина (P-gp) , белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и белков множественной резистентности и выведения токсинов 2-K (MATE 2-К). Барицитиниб может быть ингибитором транспортеров органических катионов (OCT) 1. Барицитиниб не является ингибитором OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 и MATE2-K.

Выведение. Выведение почками посредством клубочковой фильтрации и активной секреции через OAT3, P-gp, BCRP и MATE2-K является основным механизмом клиренса барицитиниба.

В ходе фармакологического исследования было выявлено, что приблизительно 75% вводимой дозы выводилось почками, тогда как только около 20% выводилось через кишечник. У пациентов с ревматоидным артритом средний клиренс и период полувыведения составляли в среднем 9,42 л/час и 12,5 часа соответственно. Cmax и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») барицитиниба в устойчивом состоянии фармакокинетики у пациентов с ревматоидным артритом были соответственно в 1,4 и

2,0 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Почечная недостаточность. Было показано, что функция почек значительно влияет на экспозицию барицитиниба.

Среднее соотношение AUC у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью к AUC у пациентов с нормальной функцией почек составляет 1,41 и 2,22 соответственно. Среднее соотношение Cmax у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью к Cmax у пациентов с нормальной функцией почек составляет 1,16 и 1,46 соответственно.

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не было обнаружено клинически значимых изменений в фармакокинетике барицитиниба. Применение барицитиниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.

Пациенты пожилого возраста. Возраст 65 лет и старше или 75 лет и старше не влияет на экспозицию барицитиниба (Cmax и AUC).

Дети. В настоящее время нет данных по безопасности, эффективности и фармакокинетике препарата у детей.

Масса, пол, раса и этническая принадлежность не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику барицитиниба.

Показания препарата Олумиант

Лечение активного ревматоидного артрита умеренной или тяжелой степени у взрослых пациентов с непереносимостью или отсутствием адекватного ответа на лечение одним или несколькими базисными противоревматическими препаратами.

Олумиант может применяться в виде монотерапии или в комбинированной терапии с метотрексатом.

Противопоказания

повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу препарата;

беременность;

период грудного вскармливания;

детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью: почечная недостаточность с Cl креатинина менее 30 мл/мин; печеночная недостаточность тяжелой степени; возраст старше 75 лет; активные, хронические или рецидивирующие инфекции (включая туберкулез); снижение числа нейтрофилов (менее 1·109 /л), снижение числа лимфоцитов (менее 0,5·109 /л), снижение гемоглобина (менее 8 г/дл); активная форма вирусного гепатита В и С; одновременное применение живых вакцин; пациенты с факторами риска ТГВ/ТЭЛА; комбинация с биологическими базисными противоревматическими препаратами или другими ингибиторами янус-киназы; комбинация с мощными иммунодепрессантами (например, азатиоприн, такролимус, циклоспорин).

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность. Было установлено, что каскад реакций JAK/STAT связан с адгезией и поляризацией клеток, что может повлиять на процесс раннего эмбриогенеза. Данные о применении барицитиниба у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность. Барицитиниб проявлял тератогенное действие у крыс и кроликов. Согласно результатам исследования на животных, применение высоких доз барицитиниба может оказывать неблагоприятное влияние на внутриутробное развитие скелета.

Применение препарата Олумиант во время беременности противопоказано. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время и в течение как минимум 1 недели после лечения. В случае, если пациентка забеременела во время применения препарата Олумиант, ее необходимо проинформировать о возможном риске для плода.

Грудное вскармливание. Неизвестно, выделяется ли барицитиниб (или его метаболиты) с грудным молоком. Данные фармакодинамических/токсикологических исследований на животных показали, что барицитиниб выделяется с грудным молоком.

Невозможно исключить риск для новорожденных/младенцев, и поэтому не следует применять Олумиант в период грудного вскармливания. Необходимо оценить пользу от грудного вскармливания для ребенка и от применения препарата Олумиант для женщины и принять решение о прекращении грудного вскармливания или применения препарата Олумиант.

Фертильность. Результаты исследований на животных показывают, что применение барицитиниба может снизить женскую фертильность во время лечения. Влияния барицитиниба на сперматогенез не наблюдалось.

Побочные действия

Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые встречались у ≥2% пациентов, принимавших Олумиант в виде монотерапии или в комбинации с базисными противоревматическими препаратами, были повышение ЛПНП (33,6%), инфекции верхних дыхательных путей (14,7%) и тошнота (2,8%). Инфекции, о которых сообщалось при применении препарата Олумиант, включали опоясывающий лишай.

В таблице ниже представлены нежелательные реакции с частотой: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100).

Системно-органный класс Очень часто Часто Нечасто
Инфекции и инвазии Инфекция верхних дыхательных путейа Опоясывающий лишай, простой герпесb, гастроэнтерит, инфекция мочевыводящих путей, пневмония  
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы   Тромбоцитоз >600 ·109 клеток/лс Нейтропения <1 ·109 клеток/лс
Нарушения со стороны обмена веществ и питания Гиперхолестеринемияс   Гипертриглицеридемияс
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта   Тошнота  
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей   Повышение концентрации АЛТ≥3×ВГНс Повышение концентрации АСТ≥3×ВГНс
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей     Акне
Изменения результатов лабораторных исследований     Увеличение массы тела, повышение концентрации креатинфосфокиназы >5×ВГНс

аОбщий термин (острый синусит, эпиглоттит, ларингит, назофарингит, боль в ротоглотке, фарингит, фаринготонзиллит, ринит, синусит, тонзиллит, трахеит, инфекции верхних дыхательных путей).

bОбщий термин (герпетическая экзема, простой герпес, офтальмогерпес, герпес ротовой полости).

cВключает изменения, обнаруженные во время лабораторных исследований.

Описание некоторых нежелательных реакций

Тошнота. У пациентов, ранее не получавших лечение, в течение 52 недель частота случаев развития тошноты была выше при применении комбинированной терапии метотрексатом и препаратом Олумиант (9,3%) по сравнению с монотерапией метотрексатом (6,2%) или препаратом Олумиант (4,4%). Чаще всего тошнота наблюдалась в течение первых 2 недель лечения.

Инфекции. В контролируемых клинических исследованиях на протяжении 16 недель частота всех инфекций (количество пациентов с 1 и более событием на 100 пациенто-лет) составляла 101 в группе пациентов, получавших Олумиант по сравнению с 83 в группе пациентов, получавших плацебо. Большинство инфекций были легкой или умеренной степени тяжести. В исследованиях длительностью до 16 недель, где исследовали обе дозы препарата, инфекции наблюдались при применении дозы 4 мг у 31,9% пациентов, при применении дозы 2 мг у 28,8% пациентов и при применении плацебо у 24,1% пациентов. Нежелательные реакции при применении препарата Олумиант и плацебо зафиксированы со следующей частотой: инфекции верхних дыхательных путей —  14,7% при применении препарата Олумиант, 11,7% при применении плацебо; инфекции мочевыводящих путей —  3,4% при применении препарата Олумиант, 2,7 % при применении плацебо; гастроэнтерит —  1,6% при применении препарата Олумиант, 0,8% при применении плацебо; простой герпес  — 1,8% при применении препарата Олумиант, 0,7% при применении плацебо; опоясывающий герпес  —  1,4% при применении препарата Олумиант, 0,4% при применении плацебо.

У пациентов, ранее не получавших лечение, в течение 52 недель клинического исследования частота случаев развития инфекций верхних дыхательных путей была выше при применении комбинированной терапии метотрексатом и препаратом Олумиант (26,0%) по сравнению с монотерапией метотрексатом (22,9%) или препаратом Олумиант (22,0%).

Частота серьезных инфекций при применении препарата Олумиант (1,1%) была сходной с таковой при применении плацебо (1,2%). В группе пациентов, получавших Олумиант, наиболее распространенными серьезными инфекциями были опоясывающий герпес и воспаление подкожной клетчатки. При длительном применении препарата частота развития серьезных инфекций не менялась.

Общая частота серьезных инфекций составляла 3,2 на 100 пациенто-лет.

Повышение концентрации трансаминаз печени. При проведении контролируемых исследований на протяжении 16 недель наблюдалось повышение концентрации аланинаминотрансферазы (AЛT) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в 3 раза и более по сравнению с верхней границей нормы (ВГН) у 1,4 и 0,8% пациентов, получавших препарат Олумиант, по сравнению с 1,0 и 0,8% пациентов, получавших плацебо, соответственно. Большинство случаев повышения концентрации трансаминаз печени были бессимптомными и кратковременными.

У пациентов, ранее не получавших лечение, применение комбинированной терапии препаратом Олумиант с потенциально гепатотоксическими лекарственными средствами, такими как метотрексат, приводило к увеличению частоты повышения концентрации трансаминаз печени. В течение 52 недель повышение концентрации AЛT и AСT (≥3×ВГН) чаще отмечалось при применении комбинированной терапии метотрексатом и препаратом Олумиант (7,5 и 3,8%), чем в случае монотерапии метотрексатом (2,9 и 0,5%) или монотерапии препаратом Олумиант (1,9 и 1,3%).

Характер и частота повышения концентрации АЛТ/АСТ не менялись, в т.ч. и при проведении дополнительных долгосрочных исследований.

Повышение концентрации липидов. Было выявлено, что терапия барицитинибом являлась причиной дозозависимого повышения концентрации липидов, включая общий холестерин, триглицериды, ЛПНП и ЛПВП. Изменений в соотношении ЛПНП/ЛПВП не наблюдалось. Повышение концентрации липидов наблюдалось на 12 неделе после начала терапии и сохранялось в дальнейшем, в т.ч. и при проведении долгосрочных исследований. При проведении контролируемых клинических исследований в течение 16 недель при применении препарата Олумиант и плацебо наблюдались следующие изменения:

- повышение концентрации общего холестерина до 5,17 ммоль/л и более: у 49,1% пациентов — при применении препарата Олумиант, у 15,8% пациентов — при применении плацебо;

- повышение концентрации ЛПНП до 3,36 ммоль/л и более: у 33,6% пациентов — при применении препарата Олумиант, у 10,3% пациентов — при применении плацебо;

- повышение концентрации ЛПВП до 1,55 ммоль/л и более: у 42,7% пациентов —  при применении препарата Олумиант, у 13,8% пациентов — при применении плацебо;

- повышение концентрации триглицеридов до 5,65 ммоль/л и более: у 0,4% пациентов — при применении препарата Олумиант, у 0,5% пациентов — при применении плацебо.

В ходе клинических исследований с применением обеих доз препарата наблюдалось дозозависимое повышение концентрации общего холестерина до 5,17 ммоль/л и более у 48,8% пациентов — при применении дозы 4 мг, у 34,7% пациентов — при применении дозы 2 мг и у 17,8% пациентов —  при применении плацебо.

Повышенная концентрация ЛПНП снижалась до исходных значений (зафиксированных до начала клинического исследования) в ответ на применение статинов.

Креатинфосфокиназа (КФК) . В ходе 16-недельных контролируемых клинических исследований повышение концентрации КФК было частым. Значительное повышение (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) наблюдалось у 0,8% пациентов, получавших препарат Олумиант, и у 0,3% пациентов, получавших плацебо. Повышение концентрации КФК носило дозозависимый характер.

Показатель повышался в 5 и более раз (≥5×ВГН) по сравнению с ВГН у 1,5% пациентов — при применении препарата Олумиант в дозе 4 мг, у 0,8% пациентов — при применении препарата Олумиант в дозе 2 мг, и у 0,6% пациентов — при применении плацебо. Большинство случаев были временными и не требовали прекращения лечения.

При проведении клинических исследований не было зарегистрировано подтвержденных случаев рабдомиолиза. Повышение концентрации креатинфосфокиназы наблюдалось на 4-й неделе после начала терапии и сохранялось в дальнейшем, в т.ч. и при проведении дополнительных долгосрочных исследований.

Нейтропения. В ходе 16-недельных контролируемых клинических исследований у 0,3% пациентов, получавших Олумиант (по сравнению с 0% пациентов, получавших плацебо), было зафиксировано снижение числа нейтрофилов ниже 1·109 клеток/л. Не было выявлено четкой связи между снижением количества нейтрофилов и возникновением серьезных инфекций. Однако в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов до менее 1·109 клеток/л в ходе клинического исследования лечение прекращали. Характер и частота снижения числа нейтрофилов не менялись, в том числе и при проведении долгосрочных исследований.

Тромбоцитоз. В ходе 16-недельных контролируемых клинических исследований у 2,0% пациентов, получавших Олумиант в дозе 4 мг, и у 1,1% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось увеличение числа тромбоцитов выше 600·109 клеток/л. Не было выявлено взаимосвязи между увеличением числа тромбоцитов и нежелательными реакциями тромботического характера. Характер и частота повышения количества тромбоцитов не менялись, в т.ч. и при проведении долгосрочных исследований.

Необходимо сообщать о всех нежелательных реакциях, зафиксированных в постмаркетинговом периоде. Это позволит непрерывно контролировать соотношение пользы и риска от применения лекарственного препарата. Врачам следует сообщать обо всех зафиксированных нежелательных реакциях.

Взаимодействие

Фармакодинамические взаимодействия

Иммунодепрессанты. Взаимодействие с биологическими базисными противоревматическими препаратами или другими ингибиторами янус-киназы (JAK) не изучалось. При проведении клинических исследований применение барицитиниба в комбинации с мощными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн, такролимус или циклоспорин, было ограничено, поэтому невозможно исключить риск аддитивной иммуносупрессии.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику барицитиниба

Транспортеры. In vitro барицитиниб является субстратом для транспортеров органических анионов (OAT3) , P-гликопротеина (P-gp) , белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и белков множественной резистентности и выведения токсинов (MATE2-К) . При проведении фармакологического исследования применение пробенецида (ингибитора OAT3 с сильным ингибирующим действием) приводило к приблизительно двукратному увеличению AUC0–∞ без изменения Tmax или Cmax барицитиниба.

Cледовательно, у пациентов, которые принимают ингибиторы OAT3 с сильной ингибирующей активностью, такие как пробенецид, рекомендуемая доза барицитиниба составляет 2 мг один раз в сутки. Не проводились фармакологические исследования с применением ингибиторов OAT3 с меньшей ингибирующей активностью. Пролекарство лефлуномид быстро превращается в активную форму терифлуномид, который является слабым ингибитором OAT3 и, следовательно, может привести к увеличению экспозиции барицитиниба.

Поскольку исследования указанного взаимодействия не проводились, следует соблюдать осторожность при одновременном назначении лефлуномида или терифлуномида с барицитинибом. Сопутствующее применение ингибиторов OAT3 ибупрофена и диклофенака с барицитинибом может привести к увеличению экспозиции барицитиниба.

Однако ингибирующая активность ибупрофена и диклофенака в отношении OAT3 не является столь выраженной как у пробенецида, и поэтому не ожидается клинически значимого взаимодействия. Комбинированное применение барицитиниба с циклоспорином (ингибитором P-gp/BCRP) или метотрексатом (субстратом для нескольких транспортеров, включая OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 и MRP4 (белки, ассоциированные с множественной лекарственной резистентностью) не имело клинически значимого влияния на экспозицию барицитиниба.

Изоферменты цитохрома Р450. В условиях in vitro барицитиниб является субстратом изофермента цитохрома CYP3A4, хотя менее 10% всей дозы метаболизируется путем окисления. При проведении фармакологических исследований комбинированное применение барицитиниба с кетоконазолом (сильным ингибитором CYP3A) не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику барицитиниба. Комбинированное применение барицитиниба с флуконазолом (ингибитором CYP3A/CYP2C19/CYP2C9 с умеренной активностью) или рифампицином (сильным индуктором CYP3A) не приводило к клинически значимым изменениям экспозиции барицитиниба.

Лекарственные препараты, влияющие на рН желудочного сока. Повышение рН желудочного сока при применении омепразола не имело клинически значимого влияния на экспозицию барицитиниба.

Влияние барицитиниба на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Транспортеры. В условиях in vitro, барицитиниб не является ингибитором OAT1, OAT2, OAT3, транспортеров органических катионов (OCT2), OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 и MATE2-K.

Барицитиниб может быть ингибитором OCT1, однако в настоящее время нет известных селективных субстратов OCT1, для которых можно предсказать клинически значимые взаимодействия. При проведении фармакологических исследований не было выявлено клинически значимых взаимодействий барицитиниба с дигоксином (субстратом P-gp) или метотрексатом (субстратом нескольких транспортеров).

Изоферменты цитохрома Р450. При проведении фармакологических исследований комбинированное применение барицитиниба с субстратами CYP3A (симвастатином, этинилэстрадиолом или левоноргестрелом) не было причиной клинически значимых изменений фармакокинетики этих лекарственных препаратов.

Способ применения и дозы

Внутрь. Препарат Олумиант следует принимать в любое время, независимо от приема пищи, 1 раз в сутки.

Решение о назначении препарата Олумиант должно быть принято врачом, имеющим опыт лечения пациентов с ревматоидным артритом.

Рекомендуемая доза препарата Олумиант составляет 4 мг/сут. Применение дозы 2 мг/сут подходит для пациентов старше 75 лет, а также может применяться у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией в анамнезе. Можно рассматривать назначение препарата в дозе 2 мг/сут пациентам, которые достигли устойчивого контроля активности заболевания после применения препарата в дозе 4 мг/сут и которым можно рекомендовать снижение дозы.

Лечение препаратом не следует начинать у пациентов с абсолютным числом лимфоцитов менее 0,5·109/л, у пациентов с абсолютным числом нейтрофилов менее 1·109/л или у пациентов с гемоглобином менее 8 г/дл. Лечение можно начинать после того, как значения этих показателей будут выше представленных значений.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. У пациентов с Cl креатинина от 30 до 60 мл/мин рекомендуемая доза препарата составляет 2 мг 1 раз в сутки. Не рекомендуется применять препарат Олумиант у пациентов с Cl креатинина менее 30 мл/мин.

Нарушение функции печени. У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Не рекомендуется применять Олумиант у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Совместное введение с ингибиторами OAT3. У пациентов, которые принимают ингибиторы транспортеров органических анионов 3 (OAT3) с сильной ингибирующей активностью (в т.ч. пробенецид), рекомендуемая доза составляет 2 мг 1 раз в сутки.

Пожилой возраст. Клинический опыт применения барицитиниба у пациентов старше 75 лет ограничен, поэтому рекомендуемая стартовая доза у пациентов данной группы составляет 2 мг.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Олумиант у детей до 18 лет еще не установлены.

Передозировка

В ходе клинических исследований разовые дозы до 40 мг и многократные дозы до 20 мг в сутки в течение 10 дней не оказывали токсического воздействия. Наблюдаемые нежелательные реакции были сопоставимы с теми, которые были зарегистрированы при применении более низких доз препарата, не было выявлено никакой специфической токсичности. Данные фармакокинетического исследования применения однократной дозы 40 мг у здоровых добровольцев показывают, что более 90% вводимой дозы выводится из организма в течение 24 часов. В случае передозировки рекомендуется следить за наличием у пациента признаков и симптомов нежелательных реакций. В случае развития нежелательных реакций необходимо проводить соответствующее лечение.

Особые указания

Инфекции. Частота развития инфекций, в частности инфекций верхних дыхательных путей, выше при применении барицитиниба, чем при применении плацебо. У пациентов, которые ранее не получали лечение, при применении комбинации с метотрексатом отмечалось увеличение частоты инфекций по сравнению с монотерапией барицитинибом. У пациентов с активными, хроническими или рецидивирующими инфекциями до начала терапии рекомендуется тщательно оценивать соотношение польза/риск от применения препарата Олумиант. В случае возникновения инфекции следует обеспечить тщательный контроль за состоянием пациента, и, если пациент не отвечает на стандартную терапию, рекомендуется временно прекратить применение препарата Олумиант. Применение препарата Олумиант не следует возобновлять до разрешения инфекции.

Туберкулез. Перед началом применения препарата Олумиант пациенты должны пройти скрининг на туберкулез. Олумиант не рекомендуется применять у пациентов с активной формой туберкулеза. У пациентов с латентной формой туберкулеза, которые ранее не получали лечение, перед началом терапии препаратом Олумиант необходимо рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии.

Отклонения от нормы лабораторных показателей. Согласно данным клинических исследований, менее чем у 1% пациентов были зарегистрированы следующие изменения показателей крови: абсолютное число нейтрофилов менее 1·109/л, абсолютное число лимфоцитов менее 0,5·109/л и гемоглобин менее 8 г/дл. Не рекомендуется начинать терапию или следует временно прекратить применение препарата в случае снижения числа нейтрофилов менее 1·109 /л, снижения числа лимфоцитов менее 0,5·109/л или снижения гемоглобина менее 8 г/дл. У пожилых пациентов с ревматоидным артритом увеличивается риск развития лимфоцитоза. Есть данные о редких случаях развития лимфопролиферативных заболеваний.

Реактивация вирусной инфекции. При проведении клинических исследований были зарегистрированы случаи вирусной реактивации, включая случаи реактивации вируса герпеса (например, опоясывающего герпеса, простого герпеса). Случаи опоясывающего герпеса чаще наблюдались у пациентов в возрасте 65 лет и старше, которые ранее получали лечение биологическими и традиционными базисными противоревматическими препаратами. В случае развития у пациента опоясывающего герпеса применение препарата Олумиант следует временно прекратить до разрешения заболевания. В соответствии с клиническими рекомендациями перед началом терапии препаратом Олумиант следует проводить скрининг пациентов для выявления вирусного гепатита.

Пациенты с признаками активной формы вирусного гепатита В или С не включались в клинические исследования. Пациенты, у которых обнаруживались антитела к вирусу гепатита С, но не выявлялась РНК вируса гепатита С, были допущены к участию в клинических исследованиях. Также допускалось участие пациентов с антителами к поверхностному и сердцевинному антигенам вируса гепатита В, без поверхностных антигенов вируса гепатита В; у таких пациентов следует проводить мониторинг экспрессии ДНК вируса гепатита B. При выявлении ДНК вируса гепатита В пациент должен быть направлен к гепатологу, чтобы определить возможность продолжения или прекращения терапии.

Вакцинация. Отсутствуют данные о реакции на вакцинацию живыми вакцинами у пациентов, получающих барицитиниб. Не рекомендуется применение живых аттенуированных вакцин во время или непосредственно перед применением препарата Олумиант. Иммунизацию рекомендуется провести в соответствии с текущими рекомендациями до начала лечения препаратом Олумиант.

Липиды. У пациентов, получавших барицитиниб, наблюдалось дозозависимое повышение концентрации липидов в крови по сравнению с пациентами, которые получали плацебо. В ответ на применение статинов концентрация ЛПНП снижалась до показателей, зафиксированных перед началом терапии. Липидный профиль следует оценивать примерно через 12 недель после начала применения препарата Олумиант, после чего лечение пациентов следует проводить в соответствии с международными клиническими рекомендациями по ведению пациентов с гиперлипидемией. Не было установлено влияния повышения концентрации липидов на частоту сердечно-сосудистых заболеваний и смертность.

Повышение концентрации трансаминаз печени. При проведении клинических исследований повышение концентрации АЛТ и АСТ в 5 раз и более и в 10 раз и более по сравнению с ВГН было зарегистрировано менее чем у 1% пациентов. При применении комбинированной терапии с метотрексатом у пациентов, которые ранее не получали лечение, отмечалось увеличение частоты повышения концентрации трансаминаз печени по сравнению с монотерапией барицитинибом. В случае выявления повышения концентрации AЛT или АСТ во время обследования пациентов и подозрения на лекарственное поражение печени применение препарата Олумиант следует временно прекратить до тех пор, пока этот диагноз не будет исключен.

Злокачественные новообразования. У пациентов с ревматоидным артритом повышается риск возникновения злокачественных новообразований, включая риск лимфомы. Применение иммуномодулирующих лекарственных средств может увеличить риск возникновения злокачественных новообразований, включая риск лимфомы.

Клинических данных для оценки частоты возможного возникновения злокачественных новообразований после применения барицитиниба недостаточно. Долгосрочные исследования оценки безопасности продолжаются.

Тромбоэмболия. Сообщалось о случаях тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у пациентов, получавших барицитиниб. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Олумиант у пациентов с факторами риска ТГВ/ТЭЛА, такими как пожилой возраст, ожирение, ТГВ/ТЭЛА в анамнезе, или у пациентов, перенесших оперативное вмешательство и иммобилизацию. При выявлении клинических признаков ТГВ/ТЭЛА применение препарата Олумиант следует временно прекратить, немедленно оценить состояние пациента и провести соответствующее лечение.

Мониторинг лабораторных показателей

Таблица 2

Лабораторные показатели и руководство по мониторингу

Лабораторные показатели Действие Руководство по мониторингу
Параметры липидного профиля Лечение пациентов следует проводить в соответствии с международными клиническими рекомендациями по ведению пациентов с гиперлипидемией Через 12 недель после начала лечения, а затем в соответствии с международными клиническими рекомендациями по ведению пациентов с гиперлипидемией
Абсолютное число нейтрофилов Если число нейтрофилов менее 1· 109 клеток/л следует прекратить применение препарата; если число нейтрофилов будет выше этого значения, лечение можно возобновить Перед началом лечения и далее согласно обычному ведению пациентов
Абсолютное число лимфоцитов Если число лимфоцитов менее 0,5· 109 клеток/л, следует прекратить применение препарата; если число лимфоцитов будет выше этого значения, лечение можно возобновить
Гемоглобин При гемоглобине менее 8 г/дл следует прекратить применение препарата; после того как гемоглобин будет выше этого значения, лечение можно возобновить
Трансаминазы печени При подозрении на лекарственное поражение печени лечение следует временно прекратить

Иммунодепрессанты. Не рекомендуется применение барицитиниба в комбинации с биологическими базисными противоревматическими препаратами или другими ингибиторами янус-киназы (JAK), т.к. невозможно исключить риск аддитивной иммуносупрессии. Данных о применении барицитиниба в комбинации с мощными иммунодепрессантами (например, азатиоприном, такролимусом, циклоспорином) недостаточно, поэтому следует соблюдать осторожность при применении таких комбинаций.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Препарат Олумиант не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2 мг, 4 мг. По 14 табл. в блистере из фольги алюминиевой ламинированной (покрыта термолаком) и пленки ПВХ/ПЭ/ПХТФЭ. По 2 или 4 бл. вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную. На пачках картонных допускается наличие стикера/стикеров (контроль первого вскрытия).

Производитель

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение. Эли Лилли Восток С.А., Швейцария. Эйр Центер,16, шоссе де Коквелико, 1214, Вернье/Женева, Швейцария.

Наименования и адреса производственных площадок

Производство готовой лекарственной формы. Лилли дель Карибе, Инк., Пуэрто-Рико. 12,6 км 65-й Инфантри Роуд, Каролина, Пуэрто-Рико PR 00985.

Первичная упаковка. Лилли С.А., Испания. Авда де ла Индустриа 30, Алкобендас, 28108 Мадрид, Испания.

Вторичная упаковка и выпускающий контроль качества. Лилли С.А., Испания. Авда де ла Индустриа 30, Алкобендас, 28108 Мадрид, Испания

или

ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА», Россия. 450077, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, 28.

Представительство в России/Адрес для предъявления претензий. Представительство АО «Эли Лилли Восток С.А.», 123112, Москва, Пресненская наб., 10.

Тел.: (495) 258-50-01; факс: (495) 258-50-05.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата Олумиант

При температуре ниже 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Олумиант

36 мес.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Регистрационные удостоверения Олумиант
РУ №Владелец РУЛек. форма
ЛП-005270Эли Лилли Восток С.А.табл. п.п.о.